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自身免疫性甲状腺炎
   自身免疫性甲状腺炎简介:自身免疫性甲状腺炎又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、桥本氏病(Hashimoto disease)等,是自身免疫引起的一种慢性甲状腺炎病症。病因及发病机制尚不完全清楚,可能与机体的体液免疫、细胞免疫和免疫复合物异常有关。
  本病好发于中年女性,甲状腺呈无痛性弥漫性肿大,质地硬韧。甲状腺功能正常或偏低。大多数患者血中可查出滴度较高的抗甲状腺抗体(甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体)。抗体滴度随病程延长呈明显下降趋势。本病进展缓慢,病程较长,病情反复,在发病早期有些病人可有甲亢表现称桥本甲亢,而大多数病人晚期可发生甲减症。

自身免疫性甲状腺炎概述
自身免疫性甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)中医中药治疗特色
中医中药治疗甲状腺炎、甲减、甲低等甲状腺疾病优势
自身免疫性甲状腺炎的认识

 自身免疫性甲状腺炎概述

  本病又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本甲状腺炎,或又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、桥本氏病(Hashimoto disease)等,是自身免疫引起的一种慢性甲状腺炎病症。病因及发病机制尚不完全清楚,可能与机体的体液免疫、细胞免疫和免疫复合物异常有关。本病好发于中年女性,甲状腺呈无痛性弥漫性肿大,质地硬韧。甲状腺功能正常或偏低。大多数患者血中可查出滴度较高的抗甲状腺抗体(甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体)。抗体滴度随病程延长呈明显下降趋势。本病进展缓慢,病程较长,在发病早期有些病人可有甲亢表现称桥本甲亢。而大多数病人晚期可发生甲减症。
  自身免疫性甲状腺炎是自身免疫引起的一种慢性甲状腺炎,是体内的免疫系统发生功能紊乱继而导致自身的组织器官遭到破坏。由于机体内甲状腺激素相对不足,致使垂体TSH分泌增多,在这种增多的TSH长时期的刺激下,甲状腺反复增生,伴有各种退性性变,可最终形成结节。慢性淋巴细胞性甲状腺炎发展缓慢,病情可反复交替为甲亢、甲减,可导致甲状腺肿、甲状腺结节,但最终导致甲减而需要终身服用西药治疗。
  本病伴有其他自身免疫病的发生率比一般人高,这些疾病诸如肾上腺皮质功能不全、斑秃、胆汁性肝硬化、糖尿病、甲状旁腺功能减退症、恶性贫血及结缔组织病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化及干燥综合征等)。有许多病人伴有肌肉骨骼症状。最常见的风湿病综合征与纤维肌痛综合征相似,病人诉说关节及肌肉僵硬,遇冷或遇潮湿病情加重,晨起或在休息以后变坏。
  此综合征与甲减时所见相似,但自身免疫性甲状腺炎不论是否伴有甲减,均会出现。其他的风湿病症状还有偶然发生的或断续出现的胸壁痛。有作者观察12%的桥本甲状腺炎患者有肩脚带痛,可持续存在数分钟以至数小时,常在变换体位或轻微活动后减轻。桥本甲状腺炎病人有半数以上血沉增快,甚可很快,此时不一定同时有风湿病症状。本病病人血中除常见高滴度的抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体外,也常可见到梅毒血清反应、类风湿因子及抗核抗体显示生物学假阳性。
  桥本甲状腺炎和 Graves病与风湿病之间常有明确的联系,75%一90%的Graves病患者和一些桥本甲状腺炎病人有抗核抗体,很多有抗DNA抗体,而伴SLE者少见。结缔组织病中,血清抗甲状腺抗体的检出率很高,但大多数病人无甲状腺肿,甲状腺功能正常。有一组研究显示病人有系统性红斑狼疮而无甲状腺疾病临床表现病人中,常可见甲状腺功能不正常,TSH升高。一些病情不太严重的甲减,因其与系统性红斑狼疮的某些表现相似,可能会漏诊。
  与自身免疫性甲状腺炎和风湿病有关的两个问题值得提出注意:一是当使用抗甲状腺药物时,可能发生类似类风湿关节炎或系统性红斑狼疮表现,尤其在儿童更容易。再有,当病人经水杨酸盐或糖皮质激素治疗以后,其血中甲状腺素可表现假性减低。在进行诊断时要想到这种可能性。曾对53例自身免疫性甲状腺炎患者进行了神经系统和肌病方面检查,发现占总病例的24.1%血中抗乙酞胆碱受体抗体升高,有的病例该抗体滴度高出正常2-4倍。肌无力伴血清肌酶谱(谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及a-轻基丁酸脱氢酶(a-HBDH))升高的肌病占13%,伴周围神经病占11%。两种病共存发生率如此之高不是孤立的,全身免疫调节紊乱可能是它们共同的发病基础。
  Graves病与 HLA-B8,HLA-A1, HLA-CW7及 HLA-DR3相关联,抗体的合并存在与Graves病的持续存在有关。和在Graves病中所见一样,桥本甲状腺炎与HLA-B8及HLADR3相关联,在其他伴有这些 HLA抗原的自身免疫病病人中,这些疾病的发生率是增高的。
  桥本甲状腺炎又称自身免疫性甲状腺炎或慢性淋巴细胞性甲状腺炎,是一种较为常见的自身免疫性甲状腺疾病。本病在各种甲状腺炎中最为常见,多见于30~50岁的女性。
  桥本甲状腺炎的发病机制至今尚未阐明,一般认为很可能与自身免疫及遗传缺陷有关。目前已发现血清中有TGA、TMA、T3、T4、TSH、甲状腺细胞膜等7种抗体参与自身免疫过程,损伤甲状腺而致病。此外,遗传倾向及免疫监护功能缺陷也可能是发生自身免疫反应的基础。
  中医学无该病的记载,根据其病症特点,属中医“瘿病”、“虚劳”等范畴,但不能等同视之,因中医瘿病包括了地方甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺肿瘤、亚急性甲状腺炎、甲状腺功能异常等多种甲状腺疾病。在疾病发展过程中,本病还夹有其他疾病,如心悸、目珠突出症等。
  一、临床表现
  本病好发年龄在30~50岁之间,但在任何年龄均可见到,包括儿童。本病起病隐匿,病情发展缓慢,病程较长,临床表现多种多样。一般认为,本病典型的临床表现是:中年女性,病程较长,甲状腺呈弥漫性、质地硬韧的、无痛的轻度或中度肿大,可有轻压痛,甲状腺表面可以是光滑的,也可以是不光滑的,有的病例有不定的结节。颈部局部压迫和全身症状不明显,常有咽部不适感,甲状腺功能正常或偏低,少数患者有浸润性突眼,个别病人有胫前黏液性水肿。
  在就诊时大约50%的患者甲状腺功能正常,约40%~45%的患者甲状腺功能减退,5%~10%的患者甲状腺功能亢进。甲状腺功能减退症状有畏寒、怕冷、食欲减退、大便秘结等,体征为皮肤毛发干粗、黏液性水肿(非凹陷性水肿)、心动过缓等。甲状腺功能亢进症状有怕热、多汗、食欲亢进、大便增多、心悸、情绪激动、消瘦、乏力等,体征包括皮肤潮湿、心动过速、手颤等。
  桥本甲状腺炎可伴有艾迪生病、糖尿病、性功能减退、甲状旁腺功能减退、恶性贫血和白斑病。本病对孕妇和分娩均有不良影响,可引起先天性甲状腺功能减退,并出现甲状腺组织的病理性改变。
  二、检验与检查
  1.抗甲状腺抗体测定 抗甲状腺抗体测定对诊断本病有特殊意义。大多数病人血中抗甲状腺球蛋白抗体(TGA)及抗甲状腺过氧化物酶抗体(抗TPO-抗体)滴度明显升高,可持续较长时间。采用国内常用的放射免疫双抗体测定法,二者大于50%时是有诊断意义的。甲状腺阻滞性抗体(TBAb)阳性率约30%左右,阳性率虽低,但特异性较高即假阳性较少。甲状腺刺激性抗体(TSAb)约15%病例阳性,在伴有甲亢时阳性率较高。
  2.血清蛋白、血沉测定 部分病例血清球蛋白增高(主要是γ球蛋白)及血沉增快。
  3.过氯酸钾排泄试验 多呈阳性反应,碘释放率大于10%。
  4.甲状腺功能测定 甲状腺功能检查结果与病期有关。初期显示甲状腺功能过高,后期常出现甲状腺功能减退。①甲状腺吸131碘率(或吸99锝率);甲减时减低,甲亢时增加,但也可以正常或减低。②血清总T3(TT3)、总T4(TT4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)检测:甲减时减低,其中以TT4、FT4最为敏感;甲亢时增高。③血清促甲状腺素(TSH)测定;甲减时增高,甲亢时减低。
  5.甲状腺扫描 多数病例示甲状腺放射性不均匀、有结者往往显示有冷结节。
  6.甲状腺组织细胞学检查 用细针或粗针穿刺及手术切除组织作细胞学或组织学检查。组织细胞学主要征象是:①淋巴细胞浸润,有滤泡和生发中心形成;②纤维组织增生;③毛细血管扩张;④滤泡上皮变形化生。
  三、鉴别诊断
  1.甲状腺肿瘤 本病多数为单个结节,甲状腺自身抗体阴性,组织细胞学征象与桥本甲状腺炎不同。
  2.结节性甲状腺肿 有无甲状腺功能减退及甲状腺自身抗体阳性有助于鉴别两种疾病,鉴别有困难时可行组织细胞学检查以帮助诊断。
  3.亚急性甲状腺炎 此病有明显的甲状腺疼痛,常伴有发热,甲状腺功能可以呈现甲亢期、正常期、甲减期及正常期4个期,甲状腺自身抗体往往阴性,较易与桥本甲状腺炎鉴别。

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 自身免疫性甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)中医中药治疗特色

  自身免疫性甲状腺炎,又名慢性淋巴细胞性甲状腺炎、桥本氏病、桥本甲状腺炎,是一种自体免疫性疾病,患者血液中可以检查化验出效价很高的抗甲状腺组织的自身抗体,患者甲状腺组织中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润以及淋巴滤泡形成;有的患者同时并发其他免疫性疾病,如肾上腺皮质功能减退等病症。
  自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)有发展为甲状腺功能减退的趋势。多见于30~50岁女性,起病隐匿,发展缓慢病程较长,大部分病人在开始无症状,最早症状为乏力。主要表现为甲状腺肿大,多数为弥漫性,少数可为局限性,可呈结节状,质较硬。部分以颜面、四肢肿胀感起病。随着病情的发展,可出现甲状腺功能减退及粘液水肿表现。
  本病多见于女性,表现为结节性甲状腺肿,起病缓慢,常在无意中发现,体积约为正常甲状腺的2~3倍,表面光滑,质地坚韧有弹性如橡皮,明显结节则少见,无压痛,与四周无粘连,可随吞咽运动活动。晚期少数可出现轻度局部压迫症状。
  本病发展缓慢,有时甲状腺肿在几年内似无明显变化。初期时甲状腺功能正常。病程中有时也可出现甲亢,继而功能正常,甲减,再正常,其过程类似于亚急性甲状腺炎,但不伴疼痛,发热等,故称此状态为无痛性甲状腺炎,产后发病则称为产后甲状腺炎。但当甲状腺破坏到一定程度,许多患者逐渐出现甲状腺功能减退,少数呈粘液性水肿。本病有时可合并恶性贫血,此因患者体内存在胃壁细胞的自身抗体。
  中医中药治疗特色
  中医学认为自身免疫性甲状腺炎本病的发生多与素体虚弱、正气亏虚有关,常因饮食不得正化、停聚而成痰、痰阻气行,导致气滞血瘀,炼液成痰,壅滞经络、病气瘀雍结于颈前而成瘿。
  素体,是指与生俱来,或幼时因某种原因而引起的体质。如先天遗传缺陷,或(后天)幼时曾患重病,未能及时调治,导致脏腑受到难以改变的功能缺陷,从而形成一种长久的体质,中医叫“素体”。素体的表现,可分为阴虚型体质、阳虚型体质、气虚型体质等。
  西医在治疗上的主要手段是采用甲状腺素等替代手段治疗,可是甲状腺缩小,但对自身免疫过程没有作用。中医通过辨证论治,根据其不同的发病过程分别采取疏肝解郁、化痰散结、清心泻火、活血化淤、软坚散结、温补脾肾、益气养血之疗法,可以取得满意的疗效,显示了中医药在对此病的治疗的优势与特点,尤其是采用中西医结合的治疗进一步提高了治愈率,为治疗开辟了新的途径。
  采用中药治疗,临床症状逐渐改善、消失,对原服用西药的患者可逐渐减量直到停用西药,继以中药巩固疗效,复查甲功在正常范围之内,则可将中药减量停药。患者要注意日常生活中饮食与保健。
  自身免疫性甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、桥本氏病)本病发病缓慢,病程冗长,治疗主要以理气化痰散结为基本治疗原则。兼有瘿肿质地较硬者或有结节者,适当配以活血化瘀药。
  中医认为系先天禀赋不足,因情志不畅,肝失条达,肝郁脾虚,津液输布失常,凝聚成痰,壅结颈前所致。或久病因实致虚。出现脾肾阳虚之证。以颈前肿大,按之坚韧不痛,或有结节为主要表现的瘿病类疾病。
  以前桥本氏病(自身免疫性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎)的西医治疗,采用口服甲状腺素片和肾上腺皮质激素的方法治疗,如优甲乐、加衡、甲状腺素片,大多数患者需要长期或终身服药,甲状腺激素治疗虽然能替代性地纠正患者的甲状腺功能减退,但对免疫异常无作用,不能降低患者血清中抗甲状腺抗体的水平。手术及放射性碘治疗都将加速甲减的发生和发展,一般属禁忌。现在在国内多采用中医中药或中西药结合治疗,减少了复发并且无副作用。
  目前西医治疗自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)手段有限,对降低抗甲状腺球蛋白抗体(T GAb )、抗甲状腺微粒体抗体(T MAb )、抗过氧化物梅抗体(T POAb )疗效不理想;而中医中药治疗此病时有明显的优势,可以从患者的局部病变与全身症状着手,整体调节。
  中医除中药药物治疗外,中医同时强调精神调摄,生活、工作合理安排,而且饮食合理亦十分重要。
  若出现甲状腺机能亢进症的表现时,宜吃得清淡,吃含维生素高的新鲜蔬菜、水果及营养丰富的瘦肉、鸡肉、鸭肉、甲鱼、淡水鱼、香菇、银耳、百合、桑椹等食物。忌食碘、辣椒、羊肉、浓茶、咖啡等湿热或有刺激性的食物。
  若出现甲状腺机能减退症的表现时,除忌碘外,宜吃含维生素高的新鲜的蔬菜、水果,还宜吃虾、海参、胡桃肉、枸杞子、山药、芡实等食物。

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 中医中药治疗甲状腺炎、甲减、甲低等甲状腺疾病优势

  自身免疫性甲状腺炎,是自身免疫引起的一种慢性甲状腺炎,又称为桥本氏病(Hashimoto disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、自身免疫性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎。于1912年由日本人桥本策博士首次报告并描述而得名,其病程漫长,是一种常见的内分泌疾病。
  此病是一种器官特异性自身免疫病,发病机制尚未完全阐明,可能是在遗传易感性的基础上,出现先天性免疫监视缺陷,造成免疫功能紊乱,产生针对甲状腺的体液免疫和细胞免疫反应,致使甲状腺滤泡上皮破坏而致病,自身免疫反应的强度与病情密切相关。
  自身免疫性甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)病患者的甲状腺组织有淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性变。
  自身免疫性甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、桥本氏病)是一种器官特异性自身免疫病,发病机制尚未完全阐明,可能是在遗传易感性的基础上,出现先天性免疫监视缺陷,造成免疫功能紊乱,产生针对甲状腺的体液免疫和细胞免疫反应,致使甲状腺滤泡上皮破坏而致病,自身免疫反应的强度与病情密切相关。
  自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)多见于30-50的妇女,男女比例约为1:6-10,但近年来儿童桥本氏病的诊断率逐年提高。本病起病缓慢,初期时常无特殊感觉,最突出的表现为甲状腺肿大,质地硬韧,边界清楚,部分患者可有压迫症状。发病时甲状腺机能可正常,少数病人早期可伴有甲亢表现,当甲状腺破坏到一定程度,终将出现甲状腺功能低下的表现。
  中医中药治疗的优势
  中医中药治疗或西药治疗甲状腺疾病各有优势,采取中西医结合为主的综合性治疗措施,已成为近年来临床研究的重要课题之一,从众多的中西医治疗措施中可以看出,中西医结合治疗甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病总的趋势,是采用西药替代疗法补充甲状腺素,结合中医辩证施治促进甲状腺功能的恢复。不仅为广大患者所接受,而且被众多病例证实,其疗效明显优于单纯的西药治疗。
  不仅大大减少了甲状腺素药物的用量,减少了西药的副作用的发生,同时中药可以较好地改善患者的临床症状,尤其是可根治甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病,为患者找到了希望。而对甲状腺炎、甲减(甲低)等甲状腺疾病的危象患者,更应采取中西医结合的方法积极抢救治疗,以提高疗效,降低死亡率。
  以往采用单纯西药治疗,多为终生替代疗法;而采用纯中药治疗、中西医结合治疗,临床症状改善甚至消失,对原服用的西药逐渐减量直到停用西药,继以中药巩固疗效,复查甲功在正常范围之内,则可将中药减量停药。
  总之采用纯中药、中西医结合治疗甲状腺炎、甲减、甲低等甲状腺疾病是目前的一种理想的治疗方法,是彻底根治甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病的希望所在。
  目前桥本氏病(桥本氏甲状腺炎)、其他甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病的治疗多用甲状腺片剂替代治疗,如优甲乐、加衡、甲状腺素片等,大多数患者需要长期或终身服药;甲状腺激素治疗虽然能替代性地纠正患者的甲状腺功能减退、亚临床甲减的甲状腺肿大等,但对免疫异常无作用,不能降低患者血清中抗甲状腺抗体的水平,抗甲状腺球蛋白抗体(T GAb )、抗甲状腺微粒体抗体(T MAb )、抗过氧化物梅抗体(T POAb )等甲状腺自身抗体。手术及放射性碘治疗都将加速甲减的发生和发展,一般属禁忌。
  专家组采用中西医结合方法治疗桥本氏甲状腺炎、甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病,积累了丰富的临床经验,总结出以中药化痰、疏肝解郁、清心泻火、活血化淤、软坚散结、温补脾肾、益气养血的方法的治疗原则,取得了较好的临床疗效。
  研究结果提示中西医结合治疗甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等病症的疗效优于单纯服用西药甲状腺素片剂,加用中药后能够较好地改善患者的临床症状及甲状腺功能,使甲状腺肿大缩小,并能降低患者血清中高水平的抗甲状腺自身抗体,改善机体免疫功能,而且能够减少甲状腺激素替代治疗的剂量,从而避免了长期、大量服用甲状腺素片剂带来的副作用,弥补了西药的不足。专家组在临床及实验研究的基础上,斟选有效方药研制出治疗桥本氏甲状腺炎、甲状腺炎、甲减(甲低)、亚临床甲减等甲状腺疾病的多种中药方剂,不但提高了临床疗效并方便了患者。

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 自身免疫性甲状腺炎的认识
  一、概述
  自身免疫性甲状腺炎又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎,或称桥本(Hashimoto)甲状腺炎或桥本病,是较常见的自身免疫性甲状腺疾病。
  1.与Graves病的关系
  它有与Graves病既密切相关而又不完全不同的的临床表现。Graves病和桥本甲状腺炎可同时发生在同一个家族,可有HLA易感的单倍体。某些自身免疫性甲状腺炎患者可发展为甲亢。这两型病人可有抗Tg,TPO及TSH受体的自身抗体。自身免疫甲状腺病可观察到一个从甲亢到甲减的谱系。
  2.新分类
  病理学的命名中甲状腺炎即包含淋巴细胞浸润,也包括甲状腺滤泡的破坏。通常,确定甲状腺炎仅只需要简单的甲状腺内淋巴细胞浸润,而不必有滤泡的破坏的表现。对自身免疫性甲状腺病介绍一个新的分类
  3.流行病学
  本病真正的发病数尚不清楚,有作者估计与Graves病发病数相似;Hershman介绍在人群中有5%-10%有自身免疫性甲状腺炎;日本女性的发生率为1-2%;在美国,其发生率占尸检的1-2%。美国有一组资料显示, 在原来不知道有甲状腺疾病存在、于尸检时发现6%有局灶性或弥漫性甲状腺炎。国内的发病率资料报道不多,北京协和医院曾统计1980-1982年来诊的病例数,三年中病例数相当于过去30年总数的4倍。儿童病例也不少见,Harvin等报道5000多名学龄儿童中的发生率为1.2%,北京协和医院普查5601名学龄儿童中,19名有自身免疫性甲状腺炎。资料显示,本病的发生率在明显增加。
  二、病因学及病理生理
  甲状腺有淋巴细胞的浸润,因此称为淋巴细胞甲状腺炎。血中有甲状腺自身抗体,临床或免疫方面与其他自身免疫疾病的相重叠,说明本病是一个自身免疫性甲状腺疾患。近年本病发病机理研究,侧重以下几方面:
  1.免疫
  自身免疫性甲状腺炎的发病机制从免疫学视角探索 , 本病发生是体液免疫和细胞免疫共同作用的结果。
  近年观察到,在体液介导的自身免疫机制中, TPO抗体是甲状腺组织的细胞毒。
  本病患者的血中除有抗TG和抗TPO自身抗体,还有一种抗TG-TPO抗体,它对TG和TPO均具有特异结合力,其功能尚不清楚,抗TG-TPO抗体的发现,提示TG和TPO抗原有交叉反应现象。
  本病的免疫调节缺陷可能是器官特异的抑制性 T 淋巴细胞的数量和质量存在异常,或是自身反应性 T 淋巴细胞对外周耐受具有抵抗力。 本病表达HLA-DR的T淋巴细胞增多。 甲状腺浸润淋巴细胞主要是CD4+T细胞,表现为Th1的特征, 其中多数为活性状态,绝大多数T 细胞表达α和β受体。CD4+T 细胞分泌 IFN-γ、TNF-β及IL-2等,加强细胞吞噬功能。
  最近发现AITD患者的甲状腺上皮细胞共同表达表达MHC- Ⅱ类抗原和协同刺激分子CD40,提供了T细胞活化所需的两种信号,CD40提供的第二信号能使外周血的自身反应性 T 细胞凋亡机制产生缺陷,引起T细胞克隆的活化、增殖及自身免疫反应的持续和迁延化。
  自身免疫通过以下几方面损伤甲状腺:抗体介导的损伤包括抗体(或补体)介导的细胞溶解作用、自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)杀伤甲状腺上皮细胞,以及自身抗体改变靶细胞的功能。
  2.细胞因子
  细胞因子是认识包括自身免疫性甲状腺炎在内的AITD(Autoimmuno Thyroiditis Disease,自身免疫性甲状腺疾病)发病机制的重要线索。浸润淋巴细胞和甲状腺上皮细胞均能产生高水平的细胞因子,IFN-γ、TNF-α以及ILs等细胞因子 表现出很强的细胞溶解作用,为Th1细胞的特征。它们调节炎症细胞和甲状腺细胞之间的相互反应,增加了它们之间的作用强度和方式。在多种细胞因子的协同作用下,诱发甲状腺上皮细胞表达MHC- Ⅱ类抗原和ICAM-1 ,使之成为抗原递呈细胞,触发和维持自身免疫反应。细胞因子不仅参与免疫病理过程,而且还影响甲状腺细胞的功能,进一步加重免疫紊乱的程度,在桥本病表现得尤为突出。
  3.遗传
  遗传因素在自身免疫性甲状腺炎发生中起一定的作用,与其它许多自身免疫性疾病一样,比较肯定的易感相关基因是人类白细胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)位点的某些等位基因型。
  用分子生物学方法,在基因水平上检测HLA-Ⅱ类分子与自身免疫性甲状腺炎的相关性,与在抗原水平上分析的结果相一致。
  在Ⅱ类基因区陆续发现了一些新的基因座位,在DP和着丝点之间,有ColⅡA2、KE3、RING1、RING2、KE4和KE5,其中,ColⅡA2基因编码的产物是Ⅱ型A2胶原蛋白。
  4.凋亡
  自身免疫性甲状腺炎甲状腺细胞的破坏特征可看到作为Fas或TRAIL死亡通道分子和蛋白Bcl-2所控制凋亡的降调节所产生不适当表达的结局,这些控制蛋白可被浸润的淋巴细胞局部释放细胞因子引起 。
  三、临床表现 
  自身免疫性甲状腺炎临床常见且发病数在增加。在非缺碘的地区,桥本病是有甲状腺肿的甲减病最常见原因。
  1.发病年龄
  本病好发年龄在30-50岁之间,但发病对各年龄组都不例外,发病数随年龄的增长而增多。90%以上发生于女性,经常见到男性患者的发病年龄较女性晚10-15岁。不论甲状腺是否肿大,患者血中的抗甲状腺抗体峰值比发病年龄晚10-20年,男女病人均是如此。北京协和医院观察的370例中,年龄范围为4-75岁,平均41.7±15.岁,40-59岁占56.5%。
  本病患者常有家族病史,在无明显甲状腺病的亲属的血中可检出甲状腺自身抗体。其他自身免疫如糖尿病、慢性活动性肝炎、头发早白及干燥综合征等可发生在自身免疫性甲状腺炎患者。
  2.典型表现
  不少本病患者临床症状缺如,体格检查时异常发现也不多。一般认为本病典型的临床表现是:中年女性,病程较长,甲状腺呈弥漫性、质地硬韧的、无痛性的轻度或中度肿大,发展慢,可有轻压痛,颈部压迫和全身症状不明显,有咽部不适感,这比甲状腺肿大更常见,甲状腺功能正常或偏低。
  3.多种多样的不典型表现
  本病的临床表现可见多种多样,可以甲状腺功能正常,也可表现为甲状腺功能低减、甲状腺功能亢进、类似亚急性甲状腺炎症表现、有临床表现但甲状腺功能正常的假性甲状腺功能亢进或假性甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺弥漫性肿大、结节性肿大或甲状腺单个结节等多种类型。 从北京协和医院观察的病例来看,临床表现多数是属上述描述“不典型”类型。
  在儿童时期发病也是女孩多于男孩,约9比1。他们当中大多有甲状腺肿,半数甲状腺功能正常,约1/4有甲亢,有甲低的仅占1/7。
  4.甲状腺肿
  甲状腺肿常常是桥本病的标志,通常是逐渐发生的,可在常规检查是发现。偶尔,甲状腺迅速增大,当伴有疼痛和触痛时,和亚急性甲状腺炎相似。一些病人特别是有纤维变类型者在首次见到时表现为甲减。甲状腺内包括大量的纤维组织时,甲状腺常摸不到,或大小正常。本病甲状腺肿一般为中度大小,质地硬,容易随吞咽时活动,表面光滑,明确的结节不多见。甲状腺两叶增大,但腺体可不对称,锥形叶也可增大。气管、食管和喉返神经可受压。局部淋巴结肿大不常见。
  5.萎缩性自身免疫性甲状腺炎
  伴有甲状腺肿的自身免疫性甲状腺炎进行到萎缩期的不常见。萎缩性自身免疫性甲状腺炎是成人甲状腺功能衰竭最常见的原因,是甲状腺自身免疫破坏末期和结果。女性比男性更常见,常发生在40-60岁之间。80%的病人血中存在甲状腺自身抗体,有人认为桥本病和萎缩性甲状腺炎根据临床和免疫现象与自身免疫疾病的重叠显示是不同的两种疾病,它代表了自身免疫甲状腺炎的晚期,甲状腺肿大不明显在萎缩以前未被注意。  
  6.原发甲减
  大多数病人的甲状腺实质被自身免疫破坏,一些无甲状腺肿的甲减病例是由于阻断内生TSH反应的抗体而发病。原发甲减也可作为多内分泌腺体衰竭自身免疫综合征的一部分,可伴有一个或多个自身免疫疾病。
  起始甲状腺功能正常的病人,经过几年或更长时间可出现甲减。甲状腺肿未经治疗,数年后可保持不变,或逐渐增大。
  7.自身免疫性甲状腺炎产生甲减的谱系
  自身免疫性甲状腺炎有自然发生甲状腺功能低减的趋势,发生甲减时依其临床表现及实验室检查的谱系可概括如下表:
  上述这些类型的观察对早期诊断有意义。
  8.桥本甲亢
  有些自身免疫性甲状腺炎病人在发病过程中有甲状腺功能亢进表现,称为桥本甲亢,北京协和医院的370例中伴有甲状腺功能亢进的91例(24.6%),这是本病发展过程中的特殊表现,原因可能与自身免疫使甲状腺破坏,甲状腺激素的释放增多有关,也可因存在有兴奋性促甲状腺激素受体抗体,刺激尚未受到自身免疫性破坏的腺体组织,使甲状腺激素增加。但由于腺体组织的不断被破坏,或由于TSH阻断性抗体的影响,最终甲状腺功能是减低的。一些自身免疫性甲状腺炎也可同时伴有甲状腺相关眼病和局限性胫骨前粘液性水肿。
  9.其他
  自身免疫性甲状腺炎伴甲状腺癌的资料不少,报道数字差别较大。似乎有人种和地域关系,值得密切注意。有文献介绍,有些桥本病病人甲状腺癌的发病在增多。
  也有报告自身免疫性甲状腺炎同时有Riedel甲状腺炎。自身免疫性甲状腺炎可并有桥本脑炎或脑病,这些病人的血中有抗甲状腺抗体,超声检查示低回声,临床有痴呆,肌肉阵挛,运动失调,人格改变,或有精神病表现;也有象脑卒中,急性癫痫发作意识模糊,或认知功能逐渐降低。
  四、实验室检查
  典型实验室所见包括血中T4低,TSH水平增高。TPO和Tg自身抗体在80%病人可查出,病程长者查不出来。
  抗甲状腺抗体测定对诊断本病有重要参考价值,近年已证明,甲状腺过氧化物酶是过去认为的抗甲状腺微粒体抗体的抗原。
  大多数本病病人血中抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度明显升高,可持续较长时间,甚至可达数年或10年以上。国内常用的放射免疫双抗体测定方法,二者>50%时是有诊断意义的。近年用高纯度制剂代替半定量方法,检测较过去更加灵敏。我院对采用自动化学发光免疫测定,正常参考值分别均<60U/ml, 我们对经组织病理诊断的51例自身免疫性甲状腺炎进行观察,见TGAb平均为373U/ml,TPOAb平均为6974U/ml,均较其他甲状腺疾病明显增高。
  自身免疫性甲状腺炎的诊断大多是用检测甲状腺自身抗体而确定,患者血清中高滴度TPOAb比TGAb更常见。Nordyke等认为对于诊断桥本甲状腺炎,血清抗过氧化物酶抗体测定优于抗球蛋白抗体测定,根据观察,在被检测两种抗体的病人中,大约有半数仅只查抗过氧化物酶抗体足以检出自身免疫性甲状腺炎,如进行两种抗体测定其诊断价值会增高。
  甲状腺功能检查结果与发病时期有关。病人最初显示甲状腺功能过高,血中TSH及RAIU常升高,但T3,T4正常。经过一段时间以后,甲状腺对TSH的反应下降,RAIU及T4逐渐降至正常值以下,而T3可轻度升高,这反映了功能衰退的甲状腺对增加了的TSH的最大刺激。病再进行则发展为亚临床甲状腺功能低减,最终,T3也低于正常,出现明显的甲状腺功能低减。
  我们对自身免疫性甲状腺炎患者进行动态观察,发现半数在随诊1-8年过程中,抗体的滴度明显降低,此种降低与随诊时间的长短显著呈正相关。
  其他一些非特异的检查,如血沉常增快,可高达100mm/1h以上。甲状腺球蛋白也会增高。
  五、诊断和鉴别诊断
  1.诊断
  典型的自身免疫性甲状腺炎病例诊断不困难,而临床轻型及不典型者容易漏诊、误诊以前,Fisher等提出的标准,在临床应用时并不理想。血中抗甲状腺抗体测定是一项灵敏和有效的诊断手段,但是也有一定的局限性。北京协和医院结合病理及临床表现,曾提出抗体检测对诊断的认识:
  ⑴凡患者具有典型的临床表现,只要其血中TGA-Ab或TPO-Ab阳性,就可诊断;
  ⑵临床表现不典型者,需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断,即两种抗体用放射免疫法测定时,连续2次结果≥60%以上;
  ⑶同时有甲亢表现者,上述高滴度的抗体持续存在半年以上;
  ⑷如临床疑有本病,而检测血中抗体滴度不高或为阴性者,必要时应作针吸或活检的组织病理学检查。
  一般来说,采用血中抗甲状腺抗体测定多能帮助诊断,但有些病人需要多次检测才能检出抗体滴度增高,还有的病人抗甲状腺抗体滴度始终不高。因此,必要时应考虑作细针穿刺或手术活检病理检查。
  2.鉴别诊断
  关于自身免疫性甲状腺炎与其他甲状腺的疾病的鉴别诊断,一般不困难,在前者,常见高滴度的抗甲状腺抗体,且其在患者血中持续存在的时间较长,而在后者少见。
  (1)自身免疫性甲状腺炎与甲状腺功能低减共同存在,可作为与非毒性甲状腺肿及甲状腺肿瘤的鉴别点。其与弥漫性甲状腺肿的鉴别常较困难,通常后者肿大的甲状腺质地较软。年轻自身免疫性甲状腺炎病人与弥漫性非毒性甲状腺肿区别更加不容易,因为在这个年龄组的病人,不象成人那样血中有较高水平的抗甲状腺抗体。结节的明确存在常可区分无毒性多结节性甲状腺肿和自身免疫性甲状腺炎。
  (2)自身免疫性甲状腺炎和甲状腺癌的鉴别有时通过临床表现能确定,甲状腺癌常有结节,质地硬可与周围结构固定;有声音嘶哑实际是甲状腺癌的确定诊断的特征,但这出现在病的进展中较晚;甲状腺肿在近期增大的病史在甲状腺癌比在自身免疫性甲状腺炎更加常见。局部淋巴结的增大也显示是甲状腺癌。在甲状腺癌中超声或甲状腺扫描检查常仅可显示孤立病变,而在桥本病中的改变是异质的。
  (3)本病容易和其他自身免疫疾病同时或先后发生,同时发生的自身免疫疾病和Graves病时不完全相同。有作者介绍,隐性的自身免疫性甲状腺炎在尚未治疗的丙型肝炎病毒病人,较之对照观察组更为常见,这种现象可以解释病人用干扰素进行治疗时,自身免疫性甲状腺炎显现出较高的发生率。
  (4)甲状腺淋巴瘤在甲状腺有自身免疫性甲状腺炎时很常见。组织学所见与桥本甲状腺炎不易区分,在淋巴瘤组织中用免疫球蛋白基因重组方法有85%,有免疫球蛋白基因组,而桥本甲状腺炎均未见基因重组。
  自身免疫性甲状腺炎伴有淋巴瘤及乳头状癌在国外文献早有介绍,Gaskin等报道也可伴有甲状腺髓样癌。
  六、治疗
  1.治疗原则:
  多数自身免疫性甲状腺炎病人在确诊后,如甲状腺较小又无明显症状,血中TSH在正常范围,不急于治疗,可以随查。血中的抗甲状腺抗体阳性或超出正常值不必处理。有作者提出,对本病患者使用甲状腺激素,可以直接减轻甲状腺肿或甲状腺的功能减低;或可对二者兼顾。通常自身免疫性甲状腺炎治疗指征是甲状腺肿和甲状腺功能异常,足量的甲状腺制剂对于抑制TSH和退缩甲状腺肿有效。甲状腺功能异常应作相应处理。
  2.甲状腺激素:
  对于甲状腺肿已经压迫了邻近组织或明显影响了颈部正常外观的病人,应当用甲状腺激素,尤其对近期内发生甲状腺肿的患者效果更好。对甲状腺肿病程长的,甲状腺激素的治疗通常效果不显著。糖皮质激素可以使肿大的甲状腺缩小,并可使血中抗甲状腺抗体的滴度降低,在甲状腺生长迅速和疼痛不典型的病人用皮质激素进行治疗,可减轻局部的症状。有人主张每日口服60-80mg的起始剂量泼尼松激素治疗,3-4周后逐渐减量。但由于用药以后的副作用及停药以后病情可再发等原因,一般不推荐采用。
  病人已有甲状腺功能低减或明显的亚临床甲减时时,可用甲状腺激素替代治疗,防止对心血管的不利影响,中年以上最好用L-型甲状腺素钠,应从小剂量开始,缓慢加量,长期维持,用生理剂量的甲状腺激素,如0.1-0.15 mg/ d的L-T4,在年长的甲减病人冠心病的患者,起始剂量很小,0.0125-0.025mg/d 。
  有作者提及用甲状腺激素治疗有甲状腺肿而无甲减的病人,理由有二:用甲状腺激素可缩小甲状腺肿,至少阻止甲状腺肿的生长。在有局部症状(如吞咽困难)的病人,甲状腺激素对其可有改善。另外不少自身免疫性甲状腺炎的病人,最终发展为甲减,所以,对这些病人的早期用药治疗较之等待症状的发生后再用更好。
  有甲状腺功能亢进表现者,需用硫脲类抗甲状腺药物治疗,剂量不要大,持续时间也应酌情缩短,防止因治疗发生甲状腺功能低减。
  3.手术治疗:
  桥本甲亢很少需要手术治疗,对那些于抑制治疗后仍有压迫症状,或在进行抑制治疗后影响美容的肿大的甲状腺依旧存在或甲状腺单个结节病人不能除外甲状腺恶性病变存在的可能时,应当采取手术治疗,在手术后应当持续使用L-型甲状腺素,大多数术后发生甲减是不可逆的。术后须使血中TSH保持在正常范围。为减少因手术引发的甲减,多数病人仅采用部分甲状腺切除或甲状腺峡部松解手术。
  4.基因治疗:
  Batteux等用Fas配体质粒DNA编码给药方法对实验性甲状腺炎进行基因治疗,结果显示,FasL 在甲状腺细胞上有表达,由于引发了致病的有自身反应的浸润 T淋巴细胞的死亡,而产生治疗作用。Batteau等也对实验性甲状腺炎采用细胞因子进行观察,结果显示其对免疫调节和改善病理过程具有决定性作用。作者系统的用IL-10后见到有明显效果,但所需剂量大,且此分子转换快,必须重复注射。作者认为,采用非病毒媒介物局部IL-10基因疗法来治疗甲状腺自身免疫疾病是一种崭新的和有效手段。
  5.免疫治疗:
  经常有资料介绍免疫治疗自身免疫甲状腺炎,但需要长时间的用药,且有副作用。Hozumi等用一种新的物质,天然产物改良而成的FTY720,在实验性自身免疫甲状腺炎的鼠中进行观察,用 FTY720以后,原来升高的TSH水平恢复至正常,与实验的对照组相比,用药组的甲状腺炎的程度减轻了。FTY720可使血中淋巴细胞的数目明显减少。在治疗过程中,未发现有感染。和以前国内有人用一些中药在临床所进行的观察一样,对本病的免疫治疗展示了新途径。
  6.中医中药治疗:
  中医中药治疗,以中药化痰、疏肝解郁、清心泻火、活血化淤、软坚散结、温补脾肾、益气养血的方法的治疗原则,取得了较好的临床疗效,疗效理想,没有副作用小,患者满意。
  甲状腺激素治疗虽然能替代性地纠正患者的甲状腺功能减退,但对免疫异常无作用,不能降低患者血清中抗甲状腺抗体的水平。手术及放射性碘治疗都将加速甲减的发生和发展,一般属禁忌。
  七、预后
  多数自身免疫性甲状腺炎的长期预后是好的,因为甲减可以用L-T4矫正,属良性过程。本病有自然发展为甲状腺功能减退的趋势,其演变过程很缓慢。北京协和医院观察的病人,在随诊过程中甲状腺功能低减的发生率为76%。资料也显示甲状腺功能减低的发生是与甲状腺球蛋白抗体增高、甲状腺肿大及甲状腺疼痛相关。
  以前认为,自身免疫性甲状腺炎引起的甲低容易是永久性的。最近资料显示,一些由自身免疫性甲状腺炎引起的甲减病人,可有暂时的甲减。这些病人在用甲状腺激素替代时,大约有20%甲状腺功能有自发的恢复。其他一些观察显示,此恢复机理可能包括TSH阻断抗体的消失。另外,也观察到在本病患者有不少肿大的甲状腺可以缩小或消失,原来查到的甲状腺结节随诊中消失或缩小,硬韧的甲状腺可能变软。
  自身免疫性甲状腺炎病人有较高的发展为甲状腺淋巴瘤的危险。这虽不常见,在用甲状腺激素L-T4的治疗时甲状腺大小在增加要排除恶性病变。有报道桥本病中甲状腺癌的发生率为5-17%。
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