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甲状腺激素的作用
   甲状腺激素的作用的简介:甲状腺素的生理作用十分广泛,影响机体的生长发育、组织分化、物质代谢,并涉及到神经系统、心脏等多种器官、系统的功能。甲状腺合成甲状腺素的主要原料是碘和酷氨酸。机体能自行合成酷氨酸,但碘则需从食物中摄物,因此甲状腺与碘代谢的关系极为密切。


甲状腺激素简介
甲状腺激素有什么生理作用?
甲状腺激素是如何调节的,甲状腺的血液供应如何?
甲状腺激素合成与生理及甲状腺功能实验室检查
甲状腺激素调节脑发育的分子机制

 甲状腺激素简介

  甲状腺激素
  甲状腺分泌的激素。主要有甲状腺素,又称四碘甲腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3),两者都是低分子的含碘氨基酸。
  甲状腺素的生理作用十分广泛,影响机体的生长发育、组织分化、物质代谢,并涉及到神经系统、心脏等多种器官、系统的功能。甲状腺合成甲状腺素的主要原料是碘和酷氨酸。机体能自行合成酷氨酸,但碘则需从食物中摄物,因此甲状腺与碘代谢的关系极为密切。
饮水缺碘地区的居民,由于摄取碘不足,就会影响甲状腺激素的合成,以致发生甲状腺代偿性增生肿大,此称为地方性甲状腺肿。若在胎儿或婴儿期甲状腺功能减退,甲状腺激素分泌不足,则会使长骨生长停滞和神经系统发育障碍,以致身材短小、大脑发育不全、智力低下,称“呆小症”。
  呆小症必须及早治疗,在出生后三个月左右即应开始补充甲状腺激素,过迟难以生效。发生在幼年或成年时期的甲状腺激素缺乏症,叫“粘液性水肿”,表现为皮肤及内脏组织细胞间质中有大量粘蛋白沉淀,由于粘蛋白的亲水性很强,可吸收大量水分而形成水肿。患者神经系统兴奋性和代谢率均低于正常,出现表情淡漠、反应迟钝、记忆力差、嗜睡、心率慢、低体温等症状。
  甲状腺分泌甲状腺激素过多则称“甲状腺功能亢进症”,简称“甲亢”,患者由于大量的甲状腺激素进入血液,引起全身细胞、组织的物质氧化过程加速,提高了中枢神经系统和交感神经系统的兴奋性,从而引起一系列典型症状。主要表现为多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、易激动、眼球突出、甲状腺肿大等。该病的主要治疗方法是应用药物、放射性碘或手术等方法以减少甲状腺激素的分泌。

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 甲状腺激素有什么生理作用?

  (1)对代谢的影响
  产热效应:  
  甲状腺激素能使细胞内氧化速度提高,耗氧量增加,产热增多,即是在禁食状态下,机体总热量的产生和氧耗中近于一半是由甲状腺激素作用的结果,这种作用称甲状腺激素“生热效应”。这种生热效应的生理意义在于使人体的能量代谢维持在一定水平,调节体温使之恒定。恒温动物体温的调节,虽然甲状腺激素起主导作用,但必须依*神经系统和其他内分泌系统,如垂体生长激素、肾上腺皮质激素、肾上腺髓质激素等共同协助来完成。
  甲状腺激素可提高绝大多数组织的耗氧率,增加产热,1毫克甲状腺激素可增加产热4185千焦耳(1000千卡),相当于250克葡萄糖和110克脂肪所产生的热量,效果非常明显,但有些组织不受影响,如脑、肺、性腺、脾、淋巴结、胸腺、皮肤等等。在胚胎期大脑可因甲状腺激素的刺激而增加耗氧率,但出生后,大脑就失去这种反应能力。甲状腺机能亢进时产热增加,患者喜凉怕热,而甲状腺机能低下时产热减少,患者喜热恶寒,均不能很好地适应环境温度变化。
  糖、脂肪、蛋白质代谢:
  糖代谢:甲状腺激素对机体糖代谢的影响包括生理剂量和超生理剂量两个方面。生理剂量的甲状腺激素能促进肠道对葡萄糖和半乳糖的吸收,促进糖原异生和肝糖原的合成。超生理剂量的甲状腺激素能促进肝糖原的分解,加速糖的利用,促进胰岛素的降解。因此甲亢时,可有高血糖症和葡萄糖耐量曲线降低,患者吃糖稍多,即可出现血糖升高,甚至尿糖。但是超生理剂量的甲状腺激素可加速外周组织对糖的利用,有使血糖降低的作用。所以甲亢患者的空腹血糖仍可在正常水平,血糖耐量试验也可在正常范围之内。
  脂肪代谢:甲状腺激素具有刺激脂肪合成和促进脂肪分解的双重功能,但总的作用结果是减少脂肪的贮存,降低血脂浓度。同位素追踪法研究胆固醇的结果证明,T4或T3虽然促进肝组织摄取乙酸,加速胆固醇的合成,但更明显的作用则是增强胆固醇降解,加速胆固醇从胆汁中排出,故甲亢时血胆固醇低于正常,机能低下时则高于正常。
  蛋白质代谢:甲状腺激素通过刺激mRNA形成,促进蛋白质及各种酶的生成,肌肉、肝与肾蛋白质合成明显增加,细胞数与体积均增多,尿氮减少,表现正氮平衡。相反,T4或T3分泌不足时,蛋白质合成减少,肌肉无力,但细胞间的粘蛋白增多,使性腺、肾组织及皮下组织间隙积水增多,引起浮肿,称为粘液性水肿。粘液性水肿是成年人甲状腺机能低下的一项临床特征。T4或T3分泌过多时与正常分泌时有明显区别,此时蛋白质分解大大增强,尿氮大量增加,出现负氮平衡。肌肉蛋白质分解加强的结果,使肌肉无力;但这时中枢神经系统兴奋性高,不断传来神经冲动,肌肉受到频繁的刺激,表现纤维震颤,因而消耗额外能量,是基础代谢率增加的重要原因之一。
  (2)对发育与生长的影响
  甲状腺激素是人类生长发育必须的物质,可促进生长、发育及成熟。动物实验表明:切除蝌蚪甲状腺,则发育停止,不能变成青蛙。如果在水中加入适量的甲状腺激素,这些蝌蚪则又可恢复生长并变成青蛙。在人类,甲状腺激素不仅能促进生长发育,还能促进生长激素的分泌,并增强生长激素对组织的效应,两者之间存在着协同作用。甲状腺激素促进生长、发育的作用是通过促进组织的发育、分泌,使细胞体积增大、数量增多来实现的,其中对神经系统和骨骼的发育尤为重要,特别是在出生后头4个月内的影响最大。一个患先天性甲状腺发育不全的胎儿,出生时身长与发育基本正常,只是到数周至3~4个月后才出现以智力迟钝、长骨生长停滞等现象为主要特征的“呆小病”,这说明在一段时间内甲状腺激素对脑及长骨的正常发育至关重要。因此,治疗“呆小病”必须抓住时机。
  (3)对神经系统的影响
  甲状腺激素对中枢神经系统的影响不仅表现在发育成熟,也表现在维持其正常功能,也就是说神经系统机能的发生与发展,均有赖于适量甲状腺激素的调节。甲状腺激素的过多或过少直接关系着神经系统的发育及功能状况,在胎儿和出生后早期缺乏甲状腺激素,脑部的生长成熟受影响,最终使大脑发育不全,从而出现以精神、神经及骨骼发育障碍为主要表现的呆小病,甲状腺激素补充的越早越及时,神经系统的损害越小,否则,可造成不可逆转的智力障碍。  对成人,甲状腺激素的作用主要表现在提高中枢神经的兴奋性,甲亢时病人常表现为神经过敏、多言多虑、思想不集中、性情急躁、失眠、双手平伸时出现细微震颤等;甲亢危象时可出现谵妄、昏迷。但在甲状腺功能减退时则可见记忆力低下、表情淡漠、感觉迟钝、行动迟缓、联想和语言活动减少、嗜睡等,对成人来说兴奋性症状或低机能性症状都是可逆的,经治疗后大都可以消失。
  (4)对心血管系统的影响
  适量的甲状腺激素为维持正常的心血管功能所必需。过多的甲状腺激素对心血管系统的活动有明显的加强作用,表现为心率加快,在安静状态下,心率可达90~110次/分,心搏有力,心输出量增加,外周血管扩张,收缩压偏高,脉压增大。但是,甲亢时血液循环的效率实际上比正常人降低,因其心输出量增加的程度往往超过组织代谢增加的需要量,以至部分动力被浪费。由于心脏负荷长期过重,加上甲状腺激素使心肌耗氧量增加,心肌缺血、变性,则可导致心律失常、心功能不全。反之,甲状腺激素不足,甲状腺功能低下时则见心率缓慢,心搏出量减少,外周血管收缩,脉压变小,皮肤、脑、肾血流量降低。
  (5)对消化系统的影响
  甲状腺激素能使胃肠排空增快、小肠转化时间缩短、蠕动增加,故可见食欲旺盛,食量明显超过常人,但仍感饥饿,且有明显的消瘦;大便次数增加且呈糊状,并含有不消化食物。由于甲状腺激素对肝脏的直接毒性作用,使肝细胞相对缺氧而变性坏死,因而可见肝肿大及肝功能损害,转氨酶增高,甚至黄疸。而当甲状腺激素不足,甲状腺机能低下时患者非但无食欲亢进的表现,反见食欲下降,因肠蠕动减弱常见胀气和便秘。
  (6)对水、电解质代谢的影响
  甲状腺激素具有利尿作用,无论对正常人还是粘液性水肿的病人均很明显,在利尿的同时,尚能促进电解质的排泄。患实验性尿崩症的动物,若切除其甲状腺,则可使尿量减少。超生理剂量的甲状腺激素能促进蛋白质分解,使尿中钾的排出多于钠,加之大量的钾转入细胞内,所以甲亢时常因钾的丢失过多而见低血钾症。甲状腺激素不足时,毛细血管通透性增加,水、钠及粘蛋白潴留于皮下组织,则可形成粘液性水肿。
  甲状腺激素对破骨细胞和成骨细胞均有兴奋作用,使骨骼更新率加快,过多的甲状激素可引起钙磷代谢紊乱,引起骨质脱钙、骨质疏松,甚至发生纤维囊性骨炎。有人对72例甲亢患者进行矿物质代谢研究,发现50% 患者血清可扩散钙升高,30%患者血清无机磷升高,44%患者碱性磷酸酶升高,且这些物质代谢紊乱的程度和甲亢的严重程度呈正相关。
  (7)对维生素代谢的影响
  甲状腺激素是多种维生素代谢和多种酶合成所必需的激素,故其过多或过少均能影响维生素的代谢。甲亢时代谢增强,机体对维生素的需要量增加,维生素B1、B2、C、A、D、E等在组织中含量减少,将维生素转化为辅酶的能力也降低。甲状腺功能低下时,血中胡萝卜素积存,皮肤可呈特殊的黄色,但巩膜不黄。烟酸的吸收和利用障碍,则可出现烟酸缺乏症。
  (8)对其他内分泌腺的影响
  人体是一个统一的有机整体,各器官、系统之间相互协调、相互制约,是维持机体内环境稳定的基础。生理状态下一个腺体的功能活动常受到多个腺体影响,同时它也影响着多个腺体的功能活动,这种双向作用,对维持机体内环境的稳定具有重要的生理学意义。如甲状腺激素能促进生长激素的分泌,并与其有协同作用。甲状腺激素对维持正常的性腺功能及生殖机能是必需的,甲亢时T3、T4增多,可抑制雌激素的分泌,女性则月经周期不规则,月经稀少或闭经。甲状腺功能低下时,可致性腺发育及功能障碍,女性可见月经紊乱,早期月经过多,晚期月经过少,甚至闭经,生育能力降低,一旦受孕也容易流产。男性患者则见生殖器官发育不良,第二性征不明显。
  甲状腺激素对肾上腺皮质功能有刺激作用,可使肾上腺肥大;切除甲状腺可使肾上腺萎缩。甲状腺激素过多时,全身代谢亢进,皮质醇降解加速,使尿17-羟皮质醇排出量增加,而甲状腺激素过低时则合成减少。久病甲亢患者,持久地增加机体对皮质激素的需要,造成肾上腺皮质储备功能不足,可使肾上腺皮质组织萎缩、功能减退乃至衰竭而成为诱发甲亢危象的原因之一。采用皮质激素作替代治疗并提高机体对应激的反应能力,通过皮质激素抑制甲状腺激素分泌,并抑制T4转化成T3的作用,可使甲亢危象得到缓解。
  生理剂量的甲状腺激素能刺激肾上腺髓质的分泌,并能增强儿茶酚胺的外周效应。超生理剂量的甲状腺激素,可使肾上腺髓质和神经末梢分泌儿茶酚胺减少,甲状腺激素不足导致甲状腺机能减退时则儿茶酚胺分泌量增加。
  生理学表明甲状腺激素对维持胰岛的正常功能有一定作用。切除甲状腺可使葡萄糖引起的胰岛素分泌降低,生理剂量的甲状腺激素可使其恢复正常反应。甲状腺激素能刺激胰岛细胞增生,使其腺体肥大,胰岛素分泌增加、降解加速,对糖和脂肪的利用两者具有协同作用。甲亢时,由于超生理量甲状腺激素的刺激,可使胰岛素功能受到不同程度的损害,使胰岛素功能减低,胰岛素分泌减少而降解加强,因而诱发或加重糖尿病,患者对胰岛素的敏感性降低。甲状腺激素分泌不足出现甲状腺功能减退时,胰岛素的分泌和降解均减少,加上机体对胰岛素的需要量减少,对胰岛素的敏感性升高,因而可使糖尿病症状减轻。

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 甲状腺激素是如何调节的,甲状腺的血液供应如何?

  人体甲状腺功能,随着年龄、性别、精神和身体应激状况以及周围环境的变化而有很大差异。胎儿头三个月发育所需的甲状腺激素是由母体供给的,三个月以后开始自己合成甲状腺激素,但因血清蛋白较低,T4浓度偏低,直至妊娠28周后逐渐上升,出生时可达正常水平。出生后几天内甲状腺功能呈生理性亢进状态,以后逐渐降至正常。青春期人的甲状腺功能活动达到最高峰,50岁以后逐渐降低。正常人的甲状腺每天分泌约80~100微克的甲状腺激素,其分泌量所以能保持相对恒定,主要是通过下丘脑的促甲状腺释放激素、垂体的促甲状腺激素和甲状腺激素之间的相互作用来实现的。
  (1)腺垂体对甲状腺的调节
  腺垂体促甲状腺激素是调节甲状腺机能的主要激素,实验表明,去垂体后,甲状腺激素合成与释放均明显减少,腺体也萎缩,只能靠着自身调节维持最低水平的功能,及时补充TSH,可使甲状腺机能恢复正常。原因是TSH能促使碘的代谢,促进碘的活力与酪氨酸的碘化,另外TSH可促进腺细胞增生,腺体增大。还发现肾脏是破坏TSH的主要器官。
  (2)下丘脑对腺垂体的调节
  下丘脑分泌三肽激素(TRH),能促进TSH的释放与合成。另外,下丘脑还可通过生长抑素减少或停止TSH的释放与合成。TRH神经元接受神经系统其他部位的控制,把环境因素与TRH神经元联系起来,然后再借TRH神经元与腺垂体沟通,例如寒冷刺激的信息到中枢神经系统,一方面与下丘脑温度调节中枢接通信息,同时还立即与该中枢接近的TRH神经元发生联系,TRH分泌增多,进而使TSH释放加强,应激性刺激也通过单胺神经元影响TSH分泌,如外科手术与严重创伤将引起生长抑素的分泌,从而减少TSH释放,降低T4、T3分泌水平,使机体代谢消耗减少,有利于修复过程。
  (3)反馈调节
  所谓反馈调节是指T4与T3在血液中浓度的升降,经常能调节着腺垂体促甲状腺激素细胞的活动。即当血液中T4或T3浓度增高时,T4或T3将与垂体促甲状腺激素细胞核特异性受体结合,影响基因而产生抑制性蛋白,使TSH的释放与合成均减少,对TRH的反应性因此降低。但是T4(T3)对腺垂体的这种反馈抑制与TRH的刺激影响,相互作用,相互影响,对腺垂体TSH的分泌起着决定性作用。
  (4)其他激素对甲状腺的影响
  不少激素对下丘脑与腺垂体有反馈作用。雌激素加强腺垂体对TRH的反应,生长素与肾上腺皮质激素则有相反作用。另外,糖皮质激素抑制下丘脑TRH神经元,减少或停止TRH的释放。
  (5)甲状腺的自身调节
  在甲状腺的自身调节中,碘的多少起着主要作用。
  除了TSH对甲状腺的调节作用外,甲状腺本身还具有调节其机能的内在能力,以适应碘供应的变化,这是在完全缺乏TSH或者TSH浓度基本不变的情况下发生的一种调节。
  如前所述,甲状腺具有较强的聚碘能力,以保证合成甲状腺激素的需要。垂体分泌的促甲状腺激素增强甲状腺吸聚碘的能力。碘广泛存在于自然界物质中,饮用水和食品中所含的碘被摄入甲状腺内,足以满足甲状腺合成甲状腺激素的需要,碘过多可以抑制垂体促甲状腺激素的分泌,使促甲状腺激素减少,甲状腺吸聚碘的能力下降,甲状腺激素合成随之减少,从而避免了甲状腺过多地合成甲状腺激素。
   但是,碘过多对抑制甲状腺激素的合成只是短期的,长期碘过多则使甲状腺激素合成明显增加。碘过少可以兴奋垂体促甲状腺激素的分泌,使促甲状腺激素增多,甲状腺吸聚碘的能力增强,于是甲状腺增生肥大,以加强甲状腺激素合成和充分利用碘,在一定时期内还可以维持正常的甲状腺激素水平。但长期严重缺碘,甲状腺激素合成原料不足,导致甲状腺激素合成减少,从而发生甲状腺功能衰退。
   (6)植物神经系统对甲状腺分泌的调节
   实验研究证明,交感神经直接支配甲状腺腺泡。电刺激单侧交感神经可使该侧甲状腺激素合成增加,血液中蛋白结合碘浓度显著上升,注射儿茶酚胺出现类似结果,相反副交感神经兴奋可抑制甲状腺激素合成。
   甲状腺是人体血液供应最丰富的器官,每分钟组织血流量达4~6毫升,比脑、肾供血量还要多,约等于肾血流量的3倍。甲亢时通过甲状腺的血流量可增加100倍。甲状腺由左右成对的甲状腺上动脉和甲状腺下动脉供应血,甲状腺各动脉间在甲状腺内相互吻合,而且还和食管、喉、气管的血管相吻合,以保证甲状腺有足够的血液供应,因此临床上即使结扎甲状腺两侧上下动脉,甲状腺仍有丰富的血液供应,同时也给手术治疗甲亢创造了良好的条件。

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 甲状腺激素合成与生理及甲状腺功能实验室检查

  概述
  甲状腺疾病包括正常甲状腺功能肿大,正常甲状腺功能病态综合征,甲状腺功能亢进症,甲状腺功能减退症,甲状腺炎和甲状腺癌.
甲状腺激素合成和生理及甲状腺功能实验室检查的讨论对完全了解这些疾病尤为必要.
甲状腺激素合成和释放
  甲状腺激素合成总程序图见图8-1.从食物和水中摄入碘被甲状腺主动浓集,经过氧化酶转变成有机碘,并和在甲状腺滤泡细胞基层细胞表面的胶状质中滤泡内甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合.酪氨酸碘化是在1(单碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)个位置上产生,然后偶联形成活性激素[二碘酪氨酸+二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4 );二碘酪氨酸+一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3 )],另一些T3 来 自甲状腺内借I5 脱碘酶T4 外环脱碘产生.甲状腺球蛋白(含有T3 和T4 的糖蛋白)从滤泡被甲状腺细胞吸取成胶滴小粒.
  溶酶体中的蛋白酶使球蛋白中的T3 和T4 裂解,结果游离T3 (FT3 )和游离T 4 (FT4 )释放.碘化酪氨酸(单碘酪氨酸和二碘酪氨酸)也从甲状腺球蛋白中同时释放,但只小部分进入血流.经细胞内脱碘酶脱碘,这些碘被甲状腺重新利用.
  T4和T3 经蛋白分解从甲状腺释放进入血流,与甲状腺激素结合蛋白结合转运.主要甲状腺激素结合蛋白是甲状腺素结合球蛋白(TBG),其对T4 和T3 具 有高亲和力,但结合容量低.TBG正常约占结合激素的75%.其他甲状腺激素结合蛋白---主要是甲状腺素结合前白蛋白,又称转甲状腺蛋白(transthyretin),对T4 有高亲和性,低结合容量,和白蛋白对T4 和T3 有低亲和性,高结合容量---占结合血清甲状腺激素其余部分.约0.03%的总血清T4 和 0.3%的总血清T3 呈游离状态,与结合激素动态平衡.唯有FT4 和FT3 在周围组织起甲状腺激素作用.
  垂体甲状腺兴奋激素(TSH),亦称作促甲状腺素,可兴奋甲状腺内滤泡细胞,是影响和控制T3 和T4 形成的整个序列反应所必需的.TSH与滤泡外表面上甲状腺细胞浆膜受体结合,激活腺苷酸环化酶,因此增加了腺苷3 :5 -环化磷酸化(cAMP)形成,核苷酸介导TSH细胞内效应.垂体TSH分泌受循环中FT3 ,FT4 和垂体促甲状腺细胞内T4 转换至T3 的负反馈调节控制.T3 是代谢上有活性碘甲腺原氨酸.游离甲状腺激素(T4 和T3 )增加抑制垂体TSH分泌,而T 4 和T3 水平降低导致垂体TSH释放增加.TSH分泌也受TRH影响,这是由下丘脑合成的三个氨基酸肽.TRH释放至下丘脑和垂体之间门脉系统,与垂体前叶促甲状腺细胞上的特异TRH受体结合,引起TSH系列释放.虽然甲状腺激素对TRH合成和释放起作用,但精确的机制仍不清.
  约20%循环中T3 由甲状腺产生,其余80%主要来自肝脏,由T4 的外环脱碘(5 D-Ⅰ)转换产生.T4 的内环单脱碘酶[5-脱碘酶(5D-Ⅲ)]同样可发生于肝内和肝外,产生3,3 ,5 -T3 (反T3 或rT3 ).这些碘甲腺原氨酸代谢活性小,但存在于正常人的血清中和极小量在甲状腺球蛋白内.约99%rT3 是在周围组织T4 内环脱碘产生.在许多情况出现rT3 增加,此时T3 水平降低是因为外环5 D-Ⅰ活性降低(如慢性肝病,肾病,急性和慢性病,饥饿和碳水化合物缺乏).rT3 增高主要是因为外环(5 D-Ⅰ)活性降低,明显减少了rT3 的清除.这些慢性病因此导致活性激素(T3 )产生减少和由于清除减少而rT3 增高.T3 产生降低可能是机体对疾病的适应性反应.
甲状腺激素效应
  甲状腺激素有两个主要生理效应:(1)实际上在机体每一组织中增加蛋白质合成.[T3 和T4 进入细胞(这些T3 来自循环和细胞内T4 到T3 转换)与核受体松散结合,影响mRNA形成.](2)增加Na+ K + -ATP酶(钠泵)活性而增加O2 消耗,主要在与基础O2 消耗有关组织(即肝,肾,心和骨骼肌),增加Na+ , K + -ATP酶活性是继发于这些酶合成增加,因此氧耗增加大概也与甲状腺激素核结合有关.然而T3 对线粒体的直接效应未能排除,虽然T4 本身可以有生物活性,但T3 认为是活性甲状腺激素.
甲状腺功能的实验室检查
  测定血清TSH 测血清TSH是决定甲状腺功能障碍的最好方法.测定结果正常,基本排除甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退,除非是继发于TSH分泌肿瘤甲状腺功能亢进或垂体对甲状腺激素不敏感和有些因下丘脑和垂体病引起的中枢性甲状腺功能减退症病人.这些病将在下文做简要讨论.血清TSH水平也可诊断亚临床甲状腺功能亢进(TSH被抑制)和亚临床甲状腺功能减退(TSH增高)综合征,两者均有正常T4 ,FT4 和T3 ,FT3 水平.
  最新血清TSH测定用免疫测定试验方法,此方法远较第一代放射免疫试验敏感和准确.TSH敏感性有助于极低或不能测出的甲状腺功能亢进和有些低正常水平疾病之间的鉴别,如正常甲状腺功能病态综合征(见下).第二代免疫测定试验(IEMAs,IFMAs和ICMAs)敏感性达0.1~0.2mu/L.第三代(某些ICMAs )敏感性达0.01~0.02mu/L.正在发展的第四代试验敏感性近0.001~0.002mu/L.

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 甲状腺激素调节脑发育的分子机制

  甲状腺激素调节脑发育的分子机制
  甲状腺功能减退时脑组织的病理变化和甲状腺激素影响脑发育的分子机制。
  [关键词] 甲状腺激素 ; 脑发育
  Molecular mechanisms of brain dyvelopment regulated by thyroid hormone HAO Ru-song, HOU Yue, SUN Gang .Department of Physiology , The Second Mliltary Medical University ,Shanghai 200433
[Summary ] The pathologic changes of cerebral tissues in hypothyroidism and the molecular mechanism of brain development influenced by lower thyroid hormone levels are reviewed.
[Key word] Thyroid hormoners ;Brain development
(Chin J Endocrinol Metab, 2003,19:155-157)

  甲状腺激素是哺乳动物生长发育最重要的激素之一。在人类,如果胚胎期缺碘或出生后甲状腺功能低下(甲低),就会发生呆小症(克汀病),语言、认知、行为、听力、运动等脑机能发生不同程障碍。
  一、甲低时脑组织的病理变化
  脑发育的晚期石器官的成熟为特征,轴突和树突的生长、突触的形成、髓鞘的形成、细胞的迁移、特异种群细胞的分化等都发生在脑发育的晚期,并受到甲状腺激素的调节。这一过程的失调可能就是甲低是智能障碍、学习和行为缺陷的主要原因 [1] 。
  1、大脑皮层:脑发育的后期,如果缺乏甲状腺激素,大脑皮层的树突生长和突触形成均减少;由于大脑皮层的细胞相距较近,成堆积状态,因而时脑体积减小。在出生后10天时切除甲状腺的大鼠器视皮层的锥体细胞顶树突上的积土数量明显减少。
  2、海马:海马参与学习和记忆过程。脑发育晚期,去除甲状腺激素可导致海马结构中齿状回的颗粒细胞数目减少;苔藓纤维系统的体积减少;苔藓纤维与CA3区锥体细胞形成的突触数目减少;CA3区海马锥体细胞数目虽未减少,但这些细胞的树突发育明显障碍,因而CA3区的体积也减少。
  3、小脑:正常情况下,出生后第21天,大鼠小脑外颗粒层已经消失,内颗粒层未完全成熟的颗粒细胞。甲状腺激素缺乏时,由于外颗粒层颗粒细胞的分化障碍及向内颗粒层迁移迟缓,使外颗粒层的消失被延迟;分子层的浦肯野细胞树突分枝减少;浦肯野细胞树突与平行纤维间的突触、苔藓纤维与内颗粒层颗粒细胞间的突触均显著减少;浦肯野细胞树突与攀缘纤维间的轴体突出的消失被延迟。
  4、少突胶质细胞:甲低是脑组织发生另一个严重的特征性病变就是髓鞘形成显著减少。髓鞘是由少突胶质细胞形成的包围在神经元轴突上的多层膜结构,主要作用是促进神经冲动的传导、支持轴突和促进轴突生长。甲状腺激素调节少突胶质细胞O-2A细胞分化少突胶质细胞,因此,髓鞘形成减少有可能与少突胶质细胞的分化障碍有关[2]。
  上述研究成果主要是以大鼠为模型得到的。对脑组织形态学变化与行为效应的观察表明,甲低对大鼠脑发育的影响与人类的呆小病非常相似。而且发现,如果在一个关键的“窗口期”给与补充甲状腺激素,甲低所致的脑组织病变大多可以恢复或部分恢复正常;错过这个“窗口期”治疗则收效甚微,脑组织将发生不可逆的损伤。这个“窗口期”,在人类,为出生的3个月之前;在大鼠,为出生后第2周之前[2]。Schwartz等人曾给“窗口期”之外的怀孕大鼠注射大剂量T4使胎鼠脑中的T3超过生理水平,但这种超过生理水平的T3并不能促进甲状腺激素的靶基因浦肯野细胞蛋白-2和髓鞘碱性蛋白的基因表达。
  与上述“窗口期”现象矛盾的是:在人类,先天性甲状腺阙如的胎儿出生时,血中甲状腺激素的水平为正常新生儿的25%-50%,证明母体的甲状腺激素可以通过胎盘进入胎儿血循环。在妊娠头3个月,胚胎的甲状腺还没有功能时,胎脑中就已经可测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还为测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还未测到T3和T4。
  人类正常胎儿大脑皮层中,T3的水平在妊娠15-18周时达到峰值,这正是胎儿甲状腺开始合成甲状腺激素的时间。对甲状腺激素受体的测定表明,在人类胚胎第9周就可用RT-PCR在大脑皮层测到甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)所有亚型的mRNA;用免疫染色的方法在人类胚胎头3个月就可在皮层锥体细胞和小脑浦肯野细胞中检测到TRα1 和TRα2。孕中期时这两种TR亚型的表达量都是孕早期的至少4倍。
  既然甲状腺激素及其受体的活动早在胚胎早期及中期的脑中存在,那么他们在早期和中期发育活动中发挥何种作用呢?而且,与脑发育晚期“窗口期”现象是否有所区别?是何种机制启动了甲状腺激素的靶基因在特定的事件产生对甲状腺激素的反应性呢?其机制仍不清楚。
  二、甲低影响脑发育的分子机制
  甲状腺激素主要是在细胞核水平发挥作用的。在细胞核内它与TR结合,后者与另外一种核受体-维甲酸X受体(RXR)形成异源二聚体,这个异源二聚体作用于靶基因启动子的甲状腺激素反应元件(thyuoid hormone elements, TREs),通过与共抑制因子(corepressors)、共激活因子(coactivators)等复合物的相互作用,在转录水平调节靶基因的表达。
  1、TR:TR存在两种亚型。
  在人类,TRα由位于第17号染色体上的原癌基因erbAα编码,分为TRα1 ,TRα2:TRβ由位于第3号染色体上的原癌基因erbAβ编码,分为TRβ1 和TRβ2。
TREs主要有一基本六核苷酸顺序(5’-AGGTCA-3’)的核心组成,两个六核苷酸序列以头对尾方式排列,之间相隔4个任意核苷酸,构成了TR与之结合的两个半位点。
  TR在T3存在或缺乏时都可与TREs结合。无T3时,受体与共抑制因子复合物相互作用,结合与靶基因的TREs。共抑制因子复合物的脱乙酰化酶(HDAC)活性是染色体的组蛋白去乙酰化,使染色体结构紧凑,从而转录受抑制;T3存在时,受体与共激活因子复合物相互作用,共激活因子复合物的乙酰化酶使组蛋白乙酰化,使染色体结构变得疏松,有利于转录的进行[4-6]。
  TR在脑中表达的主要细胞类型是:神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞[7-12]。在个体发育过程中,TR亚型的表达水平有所不同。通常在早期的脑发育过程中,TRα的表达水平较高,而到了脑发育的晚期,TRβ的表达水平急剧上升。这种表达方式突出地表现于TH的两种靶细胞上;小脑浦肯野细胞和少突胶质细胞。这使人产生一种想法,即不同的TR亚型的能在脑发育过程中发挥不同亚型的特应性作用,但这并未得到实验的证实。敲除TRα和TRβ亚型中任何一种亚型的小鼠并未表现出任何脑特异性异常表型[13]。那么,不同的TR亚型的表达方式究竟对脑的发育具有什么特殊意义呢?这是揭示TH对脑发育作用的一个非常重要的环节。
  2、甲状腺激素调节脑发育的靶分子:
  (1)髓鞘形成的相关基因与蛋白质:
  ①髓鞘碱性蛋白(MBP)及基因mbp:mbp基因特异的在少突胶质细胞中表达,他调节神经元形成髓鞘的过程。在mbp基因的启动子区域5’端有一个TRE,体外研究表明T3对MBPmRNA的转录有直接的刺激作用;甲低时MBP的mRNA降低4倍。
  ②髓鞘相关糖蛋白(MAG)及基因:MAG也是髓鞘质成分之一。在正常动物,MAG蛋白的mRNA从出生后第7天开始在大脑中增多,到出生后第20天达到最高水平。而在甲低时,该mRNA的表达要延迟好几天,其水平然后以正常速度上升,最终达到正常值[14]。当分析单个脑区时,发现甲低对各个脑区的影响存在巨大差异 ,大脑皮层受影响最严重,不同胎龄的甲低动物,MAG蛋白的mRNA的水平都比正常动物低[14]。Rodriguez等[14]认为TH主要在髓鞘形成的早期通过影响新转录的mRNA的稳定性来影响MAG的表达。
  ③2’,3’-环腺苷酸-3’-磷酸二酯酶(CNPase)和蛋白质脂蛋白(PLP):CNPase是参与髓鞘质合成的一种酶,PLP是髓鞘质的成分之一。在甲低时,编码这两种蛋白质的mRNA水平分别降低1.5倍和2倍。
  (2)细胞分化与迁移相关基因:
  ①神经营养物质(neurotrophin,NT)及其受体基因:NT包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、NT-3、NT-4/5等。在小脑,浦肯野细胞和颗粒细胞表达的BDNF可以影响颗粒细胞轴突的延伸和存活,而敲除BDNF基因的小鼠其小脑的病变与甲低时的病变非常相似,如浦肯野细胞树突分枝的减少,颗粒细胞迁移迟缓。甲低时新生大鼠脑组织中NT受体trkA和trkB的mRNA水平分别降低1.5倍和2倍,而NGF、BDNF、NT-3的mRNA水平分别降低1.5、2.5、2倍。  
  ②神经细胞粘附分子(NCAM)基因:细胞的迁移是建立神经元之间连接和构成脑的神经网络的重要过程。神经细胞粘附分子除影响细胞分化和突触形成外,还可以通过控制神经元与胶质细胞间相互作用的强度来参与介导细胞正常的迁移活动,因此神经细胞粘附分子水平的变化可能导致神经元迁移速率的改变。神经细胞粘附分子基因ncam的内含子中发现有TR的结合位点,提示ncam基因直接受TH调控,在甲低动物,ncam基因的表达升高2倍。
  ③reelin基因:实验证明,细胞外蛋白质reelin除了控制神经元的定位,还影响海马圣经的定向生长。Reelin基因突变的小鼠reeler的新皮层、海马和小脑都有许多严重的畸形[15]。在围产期甲低大鼠,reelin基因的表达严重降低,体外试验和体内实验都表明,给与甲状腺激素补充治疗,都可使reelin的表达恢复正常[15]。
  (3)数土结构和突触形成相关基因:
  ①编码RC3/neurogranin的基因:蛋白RC3/neurogranin可能与钙调蛋白结合,并且使蛋白激酶C的底物。由于他在特异的皮层神经元的棘突中聚集,体时可能在此处调节钙调蛋白的浓度,以此推测它与突出的结构和功能密切相关。在编码RC3/neurogranin的基因的第一个内含因子区发现了一个功能性的TRE,而且在甲低的新生的大鼠脑中,RC3/neurogranin mRNA的水平降低了2-3倍,这些都提示这个基因受甲状腺激素的调节。
  ②编码浦肯野细胞蛋白-2(pcp-2)的基因:正常情况下,直到出生后的头几周,胎鼠脑中浦肯野细胞才发育成熟。pcp-2基因特异性的在浦肯野细胞内表达,因此提示他参与浦肯野细胞形成过程。它含有两个TRE,已被确认是小脑特异甲状腺激素的刺激而表达。这个时期缺乏甲状腺激素可导致浦肯野细胞树突不可逆的减少[16]。甲低大鼠生后第15天时脑组织中的pcp-2 mRNA水平可降低3.6倍。
  ③Srg-1(synaptotagmin-related gene 1)基因:Srg-1基因是一种新型的甲状腺激素反应性基因。用原位杂交法发现,Srg-1基因在小脑、海马、皮层和纹状体高度表达。Srg-1蛋白特异地分布于神经元的轴突火树突,体时可能参与了突触的形成和功能。正常情况下生后第7天Srg-1的表达。发育过程中甲低动物组织中Srg-1的表达障碍,直到出生后第21天甲低动物小脑中才开始出现Srg-1的表达。
  (4)转录因子基因:甲状腺激素还可以通过调节一些转录因子的表达来间接调节其它基因的表达。
  ①编码Krox-24/NGFI-A/Egr-1的基因:在处于神经形成过程中的脑区如纹状体、皮层和小脑等可测到Krox-24基因的表达。这个基因编码一种转录因子,其转录可被膜的支极化和突触活动激活,提示Krox-24蛋白可能参与了调节神经元连接和突触的可塑性。甲状腺激素通过Krox-24基因上游的TRE调节它的表达,在甲低,新生大鼠脑中Krox-24蛋白的表达量可降低4-8倍[2]。
  ②编参政钙调蛋白依赖性蛋白激素IV(CaMK IV)的基因:除了磷酸化突触素I(Synapsin I)之外,CaMK IV 的底物还有Ras-related GTP-binding protein(Rap-1b)、CREB、SRF和Ets转录因子家族的成员。对CaMK IV在核内定位的研究表明,该酶可以Ca++依赖性的方式调节这些转录因子的功能,提示CaMK IV通过CREB或SRF等转录因子调节即早基因的Ca++依赖性表达。Krebs等[17]对胚胎大鼠脑分化初期的端脑细胞拜拜代培养研究发现,CaMK IV只能在有T3的培养细胞中被鉴定出来。
  ③hairless基因:hairless基因含有一个TRE。该基因的表达开始于大鼠胚胎第18天,出生后立即达到高峰。它在大鼠出生后早期的表达恰与TRβ的表达高峰相一致,正是脑发育的关键时期;而Hr(hairless蛋白产物)可以直接并特异性与TR相互作用,抑制转录活动,提示Hr是一种转录的共抑制因子。

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