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自身免疫性肝病的发病机制
加入时间:2006-3-1 21:16:18

自身免疫性肝病的发病机制   

    自身免疫性肝病是机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤,出现肝功能异常及相应症状体征的一组疾病,包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。自身免疫性肝病的发病机制尚未明确,目前认为主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。
    一、遗传易感性
    自身免疫性肝病有家庭聚集倾向,PBC一级亲属患病率为4282/10万,约为普通人群的100倍,AIH和PSC也存在明显的家族成员集中发病现象。人类的组织相容性复合物(MHC)称为人类白细胞抗原(HLA),HLA作为自身免疫性肝病的遗传背景早已得到公认。
    1型AIH与HLA密切相关。许多研究表明,AIH的遗传易感性存在地区及种族差异。北欧白人的易感基因是DRB1*0301和 DRB1*0401,有85% 1型AIH患者DRB1*0301和(或)DRB1*0401阳性,两者共有DRβ多肽链67到72位的6个氨基酸(LLEQKP),以第71位的赖氨酸与AIH关系最为密切。日本、阿根廷、墨西哥、巴西和比利时人易感基因位于DRB1*0404和 DRB1*0405。DRBl*1501是北欧白人AIH的抵抗基因,它在DRβ多肽的67和71位分别为异亮氨酸和丙氨酸,取代了DRBl*0301的亮氨酸和赖氨酸。还有研究显示DRBl*1501可能是儿童AIH的易感基因,DRβ多肽的86位缬氨酸的等位基因可能是1型AIH的易感基因。2型 AIH的遗传易感性并不明显,有报道可能与HLA-DR3、HLA-B14和DRB*07有一定关联。
    PBC与HLAⅡ类基因密切相关。在高加索人群中,HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402是PBC的易感基因。美国、英国和瑞典PBC人群中HLA-DRBl*08报道最多,意大利人群的易感基因是DRBl*11。在亚洲人群中,HLA-DR2、HLA-DR3、HLA- DR4、HLA-DR8、DRBl*0505、DRBl*0803等基因位点与PBC有关。中国PBC患者中HLA-DRBl*07最常见,其次为 DRBl*09。有研究发现HLAⅡ类基因还可能与PBC预后有关,HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402在晚期PBC患者中阳性率较高。肿瘤坏死因子α(TNFα)位于HLA Ⅲ类基因区,其308位点基因多态性(A→G)和PBC的易感性有关。
    HLA等位基因与PSC有一定关联。HLA-B8见于60%~80%的PSC患者,DRB1*0301和DRw52a可能是PSC的易感基因,并且DRw52a、DR2、DR4的存在可能是病情迅速恶化的标志。有研究报道TNFα基因308位点基因多态性(A→G)和PSC的易感性有显著相关性。
    许多研究显示非MHC基因也参与自身免疫性肝病的发病。有研究发现PBC患者X单染色体率显著高于正常人,提示X染色体某些基因与女性PBC易感有关。最近研究显示IL-1B*1,1、IL-1RN*1,1与PBC易感相关,而IL-1B*1,2和*2,2、IL-1RN*1,2则可能是PBC的抵抗基因。T淋巴细胞激活负性调节蛋白B7CD28/CTLA-4外显子I区49位点的多态性(A→G)与PBC发病相关,CTLA-4这种多态性也见于 AIH,CTLA-4基因多态性可能是多种自身免疫性疾病的启动因素,但不具特异性。
    二、分子模拟机制
    分子模拟是指病原体感染机体时,由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似,导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞,或抗体与组织抗原发生交叉反应,导致组织、器官的损伤。病原体和化学物品可能通过分子模拟导致机体免疫耐受丧失,参与自身免疫性肝病的发病,而抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体、化学物品发生交叉反应是分子模拟机制的核心。
    1. 感染:病原微生物感染是否参与自身免疫性肝病的发病一直存在争议,而分子模拟学说的提出为其提供了支持。许多研究报道病毒感染后可诱导 AIH发生,尤其是肝炎病毒(甲、乙、丙型)和麻疹病毒。其机制可能是通过分子模拟机制与肝脏组织发生自身免疫反应,导致肝脏损害。AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面:(1)T细胞介导的细胞毒性作用:CD4+ T细胞被激

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