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自身免疫性肝炎的西医治疗
加入时间:2006-3-1 20:51:32

自身免疫性肝炎的西医治疗

  单用强的松或低剂量联合运用强的松与硫唑嘌呤是所有自身免疫性肝炎(AIH)的主要治疗方法,联合疗法更优。肝移植对终末期病人是有效的手段。由于新的免疫调节剂的出现,可能有更有效的治疗机会,点特异性疗法是未来发展方向。
一、药物作用机制
  皮质激素具有亲脂性,能弥散达胞质中与糖皮质激素受体相结合,再至细胞核与糖皮质激素反应基因作用,制约IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL -8、IL-12、γ-干扰素和TNF-α等细胞因子表达。另外,它可抑制核因子-κB(NF-κB)活性、缩短细胞因子mRNA的半衰期和阻碍细胞因子对靶细胞的作用。
  强的松在肝内转化为强的松龙,未结合强的松龙是发挥治疗作用和引起副反应的活性代谢产物。影响强的松转化(晚期肝病)、降低白蛋白携带强的松龙的能力(低白蛋白血症)和/或胆红素竞争性替代结合的强的松龙(高胆红素血症)将增加血清非结合强的松龙的水平。肝硬化病人转化强的松的能力明显降低,但这种效应还没有影响到治疗的结果。所以,强的松可优先于更为昂贵的强的松龙用于各期的AIH。
  硫唑嘌呤是嘌呤拮抗剂,在血液中转化为6-硫基嘌呤(6-MP),再经酶作用转化为活性代谢产物6-巯基鸟嘌呤,可干扰细胞循环,影响淋巴细胞迅速分化增殖。硫代嘌呤甲基转移酶介导另外的6-MP清除途径,其活性的差异可影响治疗作用和药物毒性,对有血细胞减少症的患者运用前应了解巯基嘌呤甲基转移酶的转化能力。硫唑嘌呤的作用缓慢,充分疗效可能在治疗后3个月或更长。
二、治疗指征
  疲劳、肌痛或关节痛,黄疸和严重的肝脏炎症(如AST>2倍正常值)是治疗的绝对指征。长期血清AST值高于正常10倍以上或血清AST值在5倍正常值以上伴γ球蛋白水平在正常值2倍以上,提示病人6月内死亡率可高达40%。组织学上出现桥状坏死或多腺泡塌陷,往往是肝硬化的前兆(82%),5年病死率达45%。现症活动性肝硬化5年病死率为54%,伴静脉曲张者20%死于出血。有以上表现的病人应当治疗。
  皮质激素主要通过减轻炎症反应来改善症状和保护肝脏功能,对基本没有肝内炎症者的治疗效益极为有限,反而可能诱发副反应,降低治疗的效益风险比,一般无需治疗。
  长期低白蛋白血症(白蛋白<30g/L5个月以上)或高胆红素血症(>22.8umol/L达5个月以上)很易发生药物相关性并发症,血清白蛋白水平每减少10g/L则血清非结合强的松龙水平增加50ng/ml。
三、特殊情况
  儿童、老年人、绝经期后妇女、肝硬化、孕妇或准备怀孕者、急性或暴发性起病、炎症活动严重而血清学阴性者以及精神不稳定、脆型糖尿病、骨质疏松、不稳定性高血压病等的治疗具有特殊性(表1)。治疗适应症应当精确限定,治疗须有适应过程以减少副反应,应有严格的监测程序以鉴别和控制药物相关并发症。

                               表1. 特殊情况的处理策略

病人

注意事项

处理策略

儿童

避免损害体形和骨髂发育
最少的体形和容貌的影响

积极的标准方案,硫唑嘌呤或6-MP。隔日疗法

老年或绝经后

避免骨质疏松
预防椎体压缩
减少肿瘤发生

标准的联合疗法
附加防骨质疏松药
低剂量强的松或复发后加硫唑嘌呤

肝硬化

预防低血细胞症或出血
避免液体潴留和糖尿病
预防骨质疏松

标准联合疗法
附加防骨质疏松药
低剂量强的松或复发后加硫唑嘌呤

怀孕或打算怀孕

避免早产
降低畸形发生危险
预防静脉曲张出血

标准强的松疗法
免用硫唑嘌呤
如有门脉高压或肝功能衰竭应避孕

急性或暴发性起病

延误或未能及时治疗
误诊为病毒性或中毒性肝炎

积极的标准治疗方案

原因不明(血清学阴性)的肝炎

延误或未能及时治疗
误诊为病毒性或中毒性肝炎

标准联合治疗方案

伴随疾病

避免伴随疾病的恶化

标准联合治疗方案
积极治疗伴随疾病

四、标准治疗方案

  所有类型的AIH治疗首选强的松联合硫唑嘌呤。这种疗法与单用2倍剂量的强的松同样有效,但副反应明显降低。隔天与每天服用皮质激素在改善症状和实验室指标上的效果相同,但副反应低一些。因组织学缓解不理想,隔天服用的方法在成人中已不再作为一线治疗方案。

                  表2.标准治疗方案

1

联合治疗方案


强的松方案

给药时间()

强的松(mg/d)

硫唑嘌呤(mg/d)

强的松(mg/d)

1

30

50

60

1

20

50

40

2

15

50

30

维持至治疗终点

10

50

20

最适指征

绝经期后、骨质疏松或椎体压缩、糖尿病、高血压、肥胖、精神不稳定或抑郁

血细胞减少、怀孕、活动的恶性肿瘤、病程短和硫代嘌呤甲基转移酶缺陷

 

  所有免疫抑制疗法均可增加肿瘤发生的机会,在治疗的AIH病人这种危险性是正常人群的1.4倍,此危险度不会影响对严重病例的免疫抑制剂的使用。对有现症肿瘤的病人,经验上都避免使用硫唑嘌呤。在动物模型中用高剂量硫唑嘌呤时可致畸,人类中没有发现,但怀孕期病人仍保守地单用强的松。

  儿童中的治疗方案同成人,通常强的松2mg·kg·d,,不超过60mg·d,常常隔日使用或逐渐减量以减少对生长发育等负面影响。硫唑嘌呤或6-MP在小剂量皮质激素疗法中早期使用。

五、不良转归的再处理

  肝活检评价是唯一确认缓解和治疗终点的指标,否则可能导致过早停药而恶化。复发必须与皮质激素撤药相关症状作鉴别,后者没有AST水平的异常。再治疗通常可诱导再次缓解,但停药后6月内有79%病人复发。不良转归者再治疗的标准方案见表3。

                 表3. 不良转归者再治疗的标准方案

不良转归的类型

临床定义

治疗

治疗失败

比治疗前AST增加67%以上,腹水或肝性脑病,组织学活动性恶化

强的松60mg/d,或强的松30mg/d加硫唑嘌呤150mg/d。在临床改善时每月减量1次,直至标准疗法的维持剂量。

不完全反应

有改善但长期治疗(>3)不能达到缓解标准

低剂量的强的松或适量的硫唑嘌呤

药物中毒

因不能耐受而提前减量或停用

减量50%,在调整剂量后仍不能耐受者停药

复发

缓解或撤药后的疾病再现,血清AST>3倍正常值

初次复发者仍用标准方案,多次复发者用低剂量强的松或适量硫唑嘌呤

六、肝移植

  肝移植是治疗伴肝硬化的终末期AIH的有效方法,移植后病人及移植物生存率为84%~92%,移植后10年生存率为75%,所有病人在2年内自身抗体和高γ球蛋白血症消失。术后5年左右的复发率为17%,特别是在未能恰当运用免疫抑制剂的个体。

七、药物治疗的进展


  新的免疫抑制药物在移植领域不断出现,为AIH的治疗提供了更大的空间,但至今没有新药正式引入AIH治疗程序中,只是各自在病例报告中经验性地使用成功(表4)。

                    表4.新疗法介绍(未公认)

治疗状况

新疗法

未治疗

环孢霉素56mg·kg·d

布德松3mg 2/d

熊去氧胆酸1315mg·kg·d

1

治疗失败

6-硫基嘌呤1.5mg·kg·d

霉酚酸酯2g·d

环孢霉素56mg·kg·d

他克莫司4mg 2/d

不完全反应

布德松3mg 2/d

1

熊去氧胆酸1315mg·kg·d

Deflazacort7.5mg·d(对应5mg强的松)

药物毒性

6-硫基嘌呤1.5mg·kg·d

环孢霉素56mg·kg·d

霉酚酸酯2g·d

熊去氧胆酸1315mg·kg·d

复发

霉酚酸酯2g·d

Deflazacort7.5mg·d(5mg强的松)

11

11

八、未来发展方向

  点特异性干预能对自身免疫反应的关键环节起作用,但尚处于研究阶段。用合成的多肽与自身抗原竞争结合MHCⅡ类分子的位点可阻断免疫细胞激活的一级信号途径,已被用于风湿性关节炎的治疗,在相关抗原特征明确后可用于AIH。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)可干扰二级共刺激信号途径,可溶性 CTLA-4已被用于错配的骨髓受体的免疫抑制。口服自身抗原以产生免疫耐受的疗法已被用于多发性硬化症、风湿性关节炎等,此种疗法可能对AIH特别有效,因为摄入的抗原首先经过门脉循环直接释放入肝脏。动物实验表明通过T细胞疫苗可能对激活的细胞毒T细胞行克隆性摧毁,在人类运用的关键是找到靶向的T 细胞克隆。药物破坏细胞内的信号传导途径或调控细胞因子表达,基因疗法抗衡调节性细胞因子的过度表达均在研究开发中。

来源:资料 

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