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硬皮病病因与发病机制
加入时间:2005-9-21 0:15:14
本病原因与发病机制不明,归纳起来涉及以下几个方面:
  1、遗传因素:根据部分患者有明显家族史,及患者亲属中抗核抗体以及染色体的异常发生率增高,认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。有报道在SSc的亲属中出现有同样病(SSc)或另一种结缔组织病(如系统性红斑狼疮、雷诺现象者)。SSc亲属的血清出现ANA(+)者约为25%,而对照人群仅5%~8%,但也有在SSc的孪生姊妹并不同得此病的报道。HLA与本病的相关性:由很多报道可以看出HLA和本病有一定相关性,但结果不完全一致。这可能受不同种族、不同临床类型患者的影响。总的说,HLA DR1、DR3、DR5、C4A裸等位基因和HLA-DQA2相关,并与SSc(弥漫和局限型)相关。
  性别:本病在女性中发病率高,尤其是育龄期妇女,因此性激素可能对发病有作用。
  环境因素:目前已明确某些化学物品和药品可以引起硬皮病样皮肤改变,尤其是近年先在西班牙出现的因服用掺假的菜子油和后在美国出现的因服用污染L-色氨酸食品而出现硬皮样皮肤改变。另外,SSc发病率在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高。这些都提示SSc的病因中,环境因素占有很重要地位。
  2、血管异常:血管学说――认为血管异常是硬皮病的原发病变。硬皮病患者的血管变化发生于胶原硬化之前。特别是在系统性硬皮病中表现突出。发病初期常先有雷诺现象,指端毛细血管数量减少,甲皱毛细管清晰度差,扩张弯曲,数目减少但明显扩张,血流缓慢,血流量减少。毛细血管内皮细胞间出现大裂隙,空泡化,细胞核颗粒变性,继而内皮细胞破坏导致血管通透性改变,血小板聚集,释放血小板因子促使血管周围间质中成纤维细胞分泌大量胶原。
  血管损伤在SSc是很关键的,而且是最早的病变。SSc血管的中心病变是内皮细胞,这些血管的内皮细胞有肿胀、增生,继以血栓形成造成管腔变狭,组织缺血。内皮细胞的功能不仅仅是血液和组织间的屏障,同时它还分泌许多因子来调节血管的稳定性和渗透性。由于内皮细胞的活化,多种细胞因子在SSc出现异常,导致成纤维细胞增殖并加重内皮细胞本身的病变。
  在疾病的早期血清中可以检测出一种血管内皮细胞毒性因子使血管产生病变,由此活化血循中的一些细胞并释放出强效的介质促使组织纤维增生。在皮肤肺、肾可见到小动脉内膜下纤维化。此外在真皮细胞和皮下组织的毛细血管周围Ⅰ型前胶原沉积增加,提示纤维化可能起始于毛细血管周围。
  用毛细血管镜、体积描记法和血管造造影术,发现硬皮病血管病变符合特殊型的周围性血管闭塞病。从血管收缩素、5-羟色胺和冷对周围血管的影响以及某些早期损害的组织学变化,认为硬皮病是一种原发性的血管病。
  系统性硬皮病常在皮损出现前发生雷诺征,皮肤遇冷后,皮肤毛细血管血流明显减少。血管内皮细胞增生,管腔狭窄,管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性。但其对胶原纤维变化的影响有待研究。患者多有雷诺现象,不仅限于肢端,也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生,但由于血管病变并非在所有患者中都能见到,故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。
  3、免疫异常:部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。在系统性硬皮病中可测到多种自身抗体,有些具有特征性,但一般与发病机理的关系不大。B细胞活性的提高与辅助性T淋巴细胞功能的增强有关,导致自身抗体产生,这些抗体可直接或间接损伤内皮细胞,诱导成纤维细胞的增殖。T辅助细胞功能增强还可刺激淋巴细胞产生可溶性因子与其它单核细胞或巨噬细胞释放的介质一起对成纤维细胞的趋化,核分裂和胶原合成起调节作用。系统性硬皮病患者的混合淋巴细胞培养物中有T细胞功能破坏,免疫抑制剂治疗有一定效果等,故认为可能为一自身免疫病。
  患者体内B细胞数增多,体液免疫明显增强,在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上,多数患者有高丙球蛋白血症。硬皮病患者中约60%抗核抗体及30%血清类风湿因子阳性,其20%可有抗分子量为70kd的可溶性核蛋白抗体(抗Scl-70抗体)。系统性硬皮病伴肺间质性纤维化时,血中可有抗I及III型胶原纤维抗体。
  T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显的异常。在周围血中T细胞是减少的,主要是由于抑制T细胞的减少,以致T辅助淋巴细胞与抑制T细胞之比值升高。在皮肤组织中,真皮层中的淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞。局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。
  硬皮病的免疫异常,是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体。在众多的自身抗体中大部分是属于抗核抗体谱范围内的,包括抗Scl-70抗体又称抗局部异

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