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甲状腺激素与妊娠
加入时间:2005-7-20 18:26:07

甲状腺激素与妊娠
【提要】  本文复习了妇女妊娠期甲状腺功能的变化,以及胎儿甲状腺功能的发育并介绍了对妊娠并发甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症的处理原则。
【关键词】  甲状腺;甲状腺激素;妊娠;甲状腺功能亢进症;甲状腺功能减退症
Thyroid hormone and pregnancy    LI Chen-yang*,TENG Wei-ping,SHANG Tao.Department of Gynecology and Obstetrics,Shenyang Fifth Hospital,Shenyang 110001
【Summary】  The article reviews the change of thyroed function in the women during pregnancy and the development of fetal thyroid function and introduces the principles of treating pregnancy with hyperthyroidism or hypothyroidism.
【Key words】hyroid;Thyroid hormones;Pregnancy;Hyperthyroidism;Hypothyroidism
(Chin J Endocrinol Metab,2003,19:158-160)

一、妊娠期母体甲状腺素产生和代谢的改变
    正常妊娠时激素和母体代谢的变化起母体甲状腺激素产生和代谢的改变,主要包括四个方面:即甲状腺结合球蛋白(TBG)增高、绒毛膜促性腺激素(hCG)对甲状腺的刺激作用、胎盘Ⅲ型脱碘酶的活性增加和肾脏对碘的清除率增加。
1.TBG增加:这是最明显的改变,血清TBG达到非妊娠时基值的2~3倍。这种变化从妊娠6~10周开始,并持续妊娠的全过程。这是因为雌激素引起肝脏的TBG的代谢清除率减慢。血清TT4、TT3的浓度增加,而血清FT4、FT3的浓度却平均仍然维持在正常的范围之内。由于TBG的这种改变,血清TSH的水平在整个妊娠期间呈现一种轻度增高的趋势。但是在严重碘缺乏地区,血清FT4、FT3的浓度可以低于正常,TSH浓度高于正常。
2.hCG:在妊娠时血清hCG的浓度逐渐增加,在妊娠3个月时达到高峰。所以这种变化主要影响妊娠的第1~3个月(T1期)。HCG与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位,所以对甲状腺细胞TSH受体有刺激作用。血清hCG的水平与血清FT4水平呈直线相关。由于这种刺激作用,在妊娠第8~14周可以导致垂体-甲状腺轴的抑制。血清hCG的水平与血清TSH水平呈一种镜像趋势。血清hCG浓度每增加10 000IU/L,血清T4浓度增加0.6pmol/L,同时血清TSH浓度减少0.1Mu/l。实验结果显示:大约有20%的正常妊娠妇女在T1期出现血清TSH水平低于正常。血清hCG达到50 000~70 000IU/L的水平,并且能维持相当长的时间,才能导致临床甲状腺功能亢进。大多数妊娠妇女的血清hCG高峰仅能维持数天,所以不会导致甲亢。仅有1.5%的妊娠妇女由于hCG对甲状腺的刺激作用发生妊娠一过性甲状功能亢进症。
3.脱碘酶:人体存在三种甲状腺激素脱碘酶。Ⅰ型5‵脱碘酶(MID-Ⅰ)主要存在于肝肾,妊娠时没有变化。胎盘存在Ⅱ型5‵脱碘酶(MID-Ⅱ)和Ⅲ型3,5脱碘酶(MID-Ⅲ)。MID-Ⅱ使胎盘局部的T4脱碘形成T3。妊娠时胎盘的MID-Ⅲ的特有作用导致了胎儿低于T3,高rT3的甲装腺激素构成特点[1]。
4.碘代谢:妊娠时碘的清除率增加,胎儿也需要碘合成自身的甲状腺激素,机体对碘的需要量增加。WHO推荐的普通成人的碘摄入量是每天150μg,妊娠妇女增加至每天200μg。碘缺乏地区的妊娠妇女由于碘摄入不足可以出现甲状腺激素合成减少,血清T4浓度下降,TSH水平增高,甲状腺肿大。另外母体的碘离子能够穿过胎盘,供给胎儿合成甲状腺激素。但是大量碘离子可以抑制胎儿的甲状腺合成激素的功能。
二、胎儿的甲状腺功能
1.胎儿甲状腺功能的建立:妊娠第11周以前,胎儿的神经系统发育主要依赖母体的甲状腺激素。从第11周开始,胎儿的下丘脑、垂体开始产生TRH和TSH,甲状腺开始摄碘。妊娠第12周起,胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。妊娠26周,胎儿甲状腺功能完整建立。妊娠第35~40周血清T4达到高峰,出生前血清TT4100μg/L,血清FT415ng/L,血清TSH8mU/L。但是胎儿T3水平在妊娠期间的增加不显著,主要因为胎盘Ⅲ型脱碘酶活性增加,使T4转换为rT3。出生前胎儿的TT3水平为450 ng/L。胎儿甲状腺激素代谢的特点是甲状腺产生的大多数T4在高活性的Ⅲ型脱碘作用下转换为rT3。由胎儿甲状腺和外周组织产生的T3是十分有限的。胎儿发育所需的T3都是依靠Ⅱ型脱碘酶在组织局部使T4转换为T3而提供的。
2.胎儿的脑发育和甲状腺激素:紧前的研究证实:母体的甲状腺激素几乎不能通过胎盘。一项从自愿者体内试验得到的结果证实,妊娠分娩前给予母体4~8mg的左旋甲状腺素(LT4),仅有1%-~3%通过胎盘。但是近年来开始重视胎儿自身甲状腺激素产生以前的母体甲状激素的作用。妊娠第6周的胎儿体腔内已经发现T4的存在。妊娠第10周胎儿的脑组织内出现T3核受体,妊娠第12周和第16周,胎儿T3核受体分别增加了6倍和10倍。这些结果提示在胎儿甲状腺工作之前,即妊娠的第4~6个月(T2期),胎儿的脑结构发育依赖于母体的甲状腺激素。从妊娠的第7~9个月(T3期)开始,胎儿的脑发育依赖于胎儿自身甲状腺产生的甲状腺激素[1]。
三、甲状腺功能亢进症(甲亢)与妊娠
1.甲亢与怀孕:甲亢患者在接受抗甲状腺药物(ATD)治疗时,血清TSH达到正常范围,停ATD后可以怀孕;或者减少ATD的剂量,使血清FT4处于正常值的上1/3范围,也可以怀孕。一部分学者主张怀孕前应当停用他巴唑,改用丙基硫氧嘧啶(PTU),避免他巴唑引起的畸形。如果选择放射碘治疗,治疗后的6个月应当避免怀孕。
2.甲亢对妊娠和胎儿的影响:未经治疗的甲亢对妊娠和胎儿造成不良影响,有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果。甲亢对妊娠结果的不良影响包括:对孕妇的影响有死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、流产、胎盘早剥和感染;对胎儿的影响有新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿(smail-for-festational-age,SGA)。Millar报告181例甲亢对妊娠的影响,SGA的发生率是正常妊娠组的9倍。与甲亢相关的SGA的危险因素包括:妊娠时甲亢持续30周以上;TSH结合抑制性球蛋白(TBⅡ)值超过30%;Graves病发病在20岁以前,病史超过10年以上。Davis等[2]分析了342例患甲亢的妊娠病例,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加,经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低(表1)。Momotani报告未接受治疗的甲亢患者出生的胎儿的畸形发生率为6%,ATD治疗组的发生率则为1.7%,甲状腺功能正常组的发生率为0.2%。这个发生率与正常人群没有区别。新生儿甲亢发生与母亲的甲新诗腺自身抗体有关。TSH受体抗体(TRAb)可以穿过胎盘。TRAb包括TSH受体刺激抗体(TSAb)和TSH受体阻断抗体(TSBAb)两种抗体。前者能够引起胎儿甲亢;后者能够引起胎儿甲状腺功能减退。当TSAb超过300%和TBⅡ超过30%都可以预测新生儿发生甲亢。Graves病妊娠妇女的新生儿甲亢的患病率是1%~2%[3]。
              表1   342例甲状腺功能亢进症患者妊娠的结果[2]

  

总样本数

  

  

发育异常

甲状腺危象

ATD治疗组

265

135%

2911%

31%

52%

手术治疗组

43

37%

49%

12%

12%

未治疗组

34

824%

1853%

 

721%


注:ATP:抗甲状腺药物

3.ATP治疗:目前常用ATP有两种:PTU和他巴唑。一项在人体ATP穿过胎盘的研究显示:服用PTU者脐带血和胎儿血清与母体血清药物水平的比值在0.27~0.35,而服用他巴唑者比值在0.72~1.0,说明PTU的胎盘透过率较低。在大鼠的研究中也得到了相同的结论。这种差别与PTU比他巴唑更易结合于血浆蛋白有关;他巴唑的另外一个副作用是可能引起先天性头部皮肤缺损[4]。还有文献报告他巴唑导致8例胚胎发育不良,包括真皮发育不良、后鼻孔闭锁、气管-食管瘘、乳头发育不全、面部畸形和精神运动迟缓等。鉴于他巴唑的上述缺点,治疗妊娠期甲亢应当优先选择PTU。他巴唑则作为第二线药物。
    治疗的目标是在尽可能短的时间内控制症状,使甲状腺功能恢复至正常,同时保证母亲和胎儿无并发症发生。ATP剂量应当尽可能减小,指标是维持血清FT4在正常值的上1/3范围。治疗开始初期每2周检查甲状腺功能,以后第延长至2~4周检查一次。具体的剂量是PTU100mg/次,每8h一次,或者他巴唑10mg/次,一日两次。多数患者在3~8周中甲状腺功能恢复正常。治疗数周后,临床症状和甲状腺功能出现改善,ATP的剂量应当减半。当患者依赖最小剂量的ATP(PTU50mg/d或他巴唑5mg/d)维持甲状腺功能正常持续数月后,可以停药。但是目前主张维持治疗至妊娠32周,避免复发。如果复发可以再次用ATP治疗。
    监测甲状腺功能必须使用FT4作为指标,因为孕妇血清FT4水平与脐带的FT4水平有显著的相关。而FT3指标则缺乏这种相关。如果试图达到使孕妇血清FT3正常,可能会发生过度抗甲状腺治疗,造成胎儿甲状腺功能减低。TSH也不能作为监测指标,因为血清FT4达到正常。

来源:资料 

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