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甲状腺激素调节脑发育的分子机制
加入时间:2005-7-20 17:50:05

甲状腺激素调节脑发育的分子机制
    甲状腺激素是哺乳动物生长发育最重要的激素之一。在人类,如果胚胎期缺碘或出生后甲状腺功能低下(甲低),就会发生呆小症(克汀病),语言、认知、行为、听力、运动等脑机能发生不同程障碍。
一、甲低时脑组织的病理变化
    脑发育的晚期石器官的成熟为特征,轴突和树突的生长、突触的形成、髓鞘的形成、细胞的迁移、特异种群细胞的分化等都发生在脑发育的晚期,并受到甲状腺激素的调节。这一过程的失调可能就是甲低是智能障碍、学习和行为缺陷的主要原因 [1] 。
1、大脑皮层:脑发育的后期,如果缺乏甲状腺激素,大脑皮层的树突生长和突触形成均减少;由于大脑皮层的细胞相距较近,成堆积状态,因而时脑体积减小。在出生后10天时切除甲状腺的大鼠器视皮层的锥体细胞顶树突上的积土数量明显减少。
2、海马:海马参与学习和记忆过程。脑发育晚期,去除甲状腺激素可导致海马结构中齿状回的颗粒细胞数目减少;苔藓纤维系统的体积减少;苔藓纤维与CA3区锥体细胞形成的突触数目减少;CA3区海马锥体细胞数目虽未减少,但这些细胞的树突发育明显障碍,因而CA3区的体积也减少。
3、小脑:正常情况下,出生后第21天,大鼠小脑外颗粒层已经消失,内颗粒层未完全成熟的颗粒细胞。甲状腺激素缺乏时,由于外颗粒层颗粒细胞的分化障碍及向内颗粒层迁移迟缓,使外颗粒层的消失被延迟;分子层的浦肯野细胞树突分枝减少;浦肯野细胞树突与平行纤维间的突触、苔藓纤维与内颗粒层颗粒细胞间的突触均显著减少;浦肯野细胞树突与攀缘纤维间的轴体突出的消失被延迟。
4、少突胶质细胞:甲低是脑组织发生另一个严重的特征性病变就是髓鞘形成显著减少。髓鞘是由少突胶质细胞形成的包围在神经元轴突上的多层膜结构,主要作用是促进神经冲动的传导、支持轴突和促进轴突生长。甲状腺激素调节少突胶质细胞O-2A细胞分化少突胶质细胞,因此,髓鞘形成减少有可能与少突胶质细胞的分化障碍有关[2]。
    上述研究成果主要是以大鼠为模型得到的。对脑组织形态学变化与行为效应的观察表明,甲低对大鼠脑发育的影响与人类的呆小病非常相似。而且发现,如果在一个关键的“窗口期”给与补充甲状腺激素,甲低所致的脑组织病变大多可以恢复或部分恢复正常;错过这个“窗口期”治疗则收效甚微,脑组织将发生不可逆的损伤。这个“窗口期”,在人类,为出生的3个月之前;在大鼠,为出生后第2周之前[2]。Schwartz等人曾给“窗口期”之外的怀孕大鼠注射大剂量T4使胎鼠脑中的T3超过生理水平,但这种超过生理水平的T3并不能促进甲状腺激素的靶基因浦肯野细胞蛋白-2和髓鞘碱性蛋白的基因表达。
    与上述“窗口期”现象矛盾的是:在人类,先天性甲状腺阙如的胎儿出生时,血中甲状腺激素的水平为正常新生儿的25%-50%,证明母体的甲状腺激素可以通过胎盘进入胎儿血循环。在妊娠头3个月,胚胎的甲状腺还没有功能时,胎脑中就已经可测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还为测到T3和T4,而这时除脑以外的其他组织还未测到T3和T4。人类正常胎儿大脑皮层中,T3的水平在妊娠15-18周时达到峰值,这正是胎儿甲状腺开始合成甲状腺激素的时间。对甲状腺激素受体的测定表明,在人类胚胎第9周就可用RT-PCR在大脑皮层测到甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)所有亚型的mRNA;用免疫染色的方法在人类胚胎头3个月就可在皮层锥体细胞和小脑浦肯野细胞中检测到TRα1 和TRα2。孕中期时这两种TR亚型的表达量都是孕早期的至少4倍。
    既然甲状腺激素及其受体的活动早在胚胎早期及中期的脑中存在,那么他们在早期和中期发育活动中发挥何种作用呢?而且,与脑发育晚期“窗口期”现象是否有所区别?是何种机制启动了甲状腺激素的靶基因在特定的事件产生对甲状腺激素的反应性呢?其机制仍不清楚。
二、甲低影响脑发育的分子机制
    甲状腺激素主要是在细胞核水平发挥作用的。在细胞核内它与TR结合,后者与另外一种核受体-维甲酸X受体(RXR)形成异源二聚体,这个异源二聚体作用于靶基因启动子的甲状腺激素反应元件(thyuoid hormone elements, TREs),通过与共抑制因子(corepressors)、共激活因子(coactivators)等复合物的相互作用,在转录水平调节靶基因的表达。
1、TR:TR存在两种亚型。
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